Нові фармакологічні варіанти лікування діабету 2 типу

лікування

Нові варіанти лікування діабету 2 типу

Нові фармакологічні варіанти лікування діабету 2 типу

Клінічний журнал сімейної медицини, вип. 11, No 3, 2018

Кастильсько-Ламанчанське товариство сімейної та громадської медицини

В даний час існує 8 різних сімейств препаратів для лікування діабету 2 типу (DM2): метформін, сульфонілсечовини (SU) та глініди, піоглітазон, гліптини або інгібітори дипептидилпептидази-4 (IDPP4), інсуліни та, що з’явилися останнім часом, інгібітори котранспортера-2 натрію та глюкози (iSGLT2) та аналоги рецепторів глюкагону пептид-пептид-1 (arGLP1). З появою цих останніх двох терапевтичних сімей старі парадигми лікування діабету були змінені, і дотепер з’являються нові непростимі завдання, серед яких виділяються наступні:

Показання до використання ISGLT2

В Іспанії доступні 3 активні принципи: емпагліфозин, канагліфлозин та дапагліфлоцин. Вони є препаратами, які діють на рівні проксимального звивистого канальця, пригнічуючи реабсорбцію глюкози та сприяючи глюкозуричному діуретичному ефекту з подальшим виведенням калорій. Будучи незалежним механізмом дії бета-клітини підшлункової залози, вони не виробляють гіпоглікемії. Крім того, більша елімінація глюкози сприяє схудненню. Дослідження EMPAREG з емпагліфлозином 6 та CANVAS з канагліфлозином 7 показали зниження на 14% складової цілі або МАСЕ при госпіталізації при нефатальному інсульті або нефатальній ішемічній хворобі серця або смерті від серцево-судинних причин. Кількість пацієнтів, необхідних для лікування, подібна до кількості досліджень раміприлу або симвастатину. Крім того, як EMPAREG, так і CANVAS продемонстрували зниження прогресування захворювання нирок на 35% (EMPAREG) - 40% (CANVAS), отже вони мають чіткий нефропротекторний ефект. Отже, ці препарати відповідають вищезазначеним загальним принципам відсутності гіпоглікемії, зниження ваги та профілактики серцево-судинної системи.

Дослідження DECLARE з дапагліфлозином ще не опублікувало своїх результатів, хоча, як очікується, це буде зроблено найближчим часом.

Їх можна призначати як монотерапію у разі непереносимості метформіну або в комбінованій терапії з будь-яким протидіабетичним препаратом. Вони виробляють зниження HbA1c між 0,7 та 1% стійким шляхом протягом 4 років, згідно з різними мета-аналізами, є більш потужними, ніж сульфонілсечовини або iDPP-4, і без різниці щодо метформіну 8. У поєднанні з метформіном iSGLT2 проти сульфонілсечовини або iDPP-4 показали більшу глікемічну ефективність 9. ISGLT2 також мають гіпотензивний ефект.

Показання до застосування arGLP1

В Іспанії існує 5 активних інгредієнтів: arGLP1 короткої дії (ліксисенатид та ексенатид) та тривалої дії (ліраглутид, дулаглутид та ексенатид-LAR). Перші мають більший вплив на глікемію після їжі, а другі - на вихідному рівні. GLP1 - це пептид, що секретується переважно в кишечнику, але також і в інших органах, який стимулює вироблення інсуліну бета-клітиною підшлункової залози після прийому, але в той же час пригнічує вироблення глюкагону альфа-клітиною, інгібуючи печінковий глюконеогенез. Цей стимул вивільнення інсуліну залежить від прийому, тому вони не виробляють гіпоглікемії. На додаток до дії підшлункової залози, вони мають інгібуючу дію на апетит і уповільнюють спорожнення шлунка, що сприяє значній втраті ваги, яку сприяють ці препарати. GLP1, поряд з іншими пептидами, такими як GIP, складають гормони, звані інкретинами. Ці гормони знижені у людей, які страждають на діабет.

ArGLP1 - це пептиди, які через свої великі розміри, як і інсулін, не можуть застосовуватися перорально і вводяться підшкірно в ін’єкції. Ліраглутид та ліксисенатид застосовують один раз на день, тоді як Ексенатид ЛАР та Дулаглутид дають один раз на тиждень, а Ексенатид двічі на день.

Дослідження LEADER з ліраглутидом продемонструвало зниження на 13% складової мети або MACE госпіталізації при несмертельному інсульті або нефатальній ішемічній хворобі серця або смерті від серцево-судинних причин. Крім того, Ліраглутид також продемонстрував 22% зменшення прогресування захворювання нирок, таким чином, маючи чіткий нефропротекторний ефект. Дослідження EXSCEL з ексенатидом не дало значних результатів ні у профілактиці серцево-судинної хвороби (зниження на 9%), ні при захворюваннях нирок (зниження на 10%). Дослідження REWIND CV для профілактики щотижневого прийому Дулаглутиду перебуває у завершальній фазі, і ми зможемо дізнатись результати наступного року. Отже, ці препарати також відповідають вищезазначеним загальним принципам відсутності гіпоглікемії, зниження ваги та профілактики серцево-судинної системи.

Вони є дуже потужними гіпоглікемічними засобами, що знижують HbA1c, рівно чи більше, ніж інсулін, приблизно на 1-1,5%. Крім того, вони знижують артеріальний тиск і можуть покращити ліпідний профіль.

Їх можна призначати як монотерапію у разі непереносимості метформіну або в комбінованій терапії з будь-яким протидіабетичним препаратом, крім iDPP4, оскільки вони поділяють механізм дії. Але це препарати, для яких потрібна віза, і їх використання дозволено лише пацієнтам із діабетом та ожирінням (ІМТ> 30 кг/м 2).

Що стосується побічних ефектів, то найчастішими, як і у випадку з метформіном, є шлунково-кишкові (нудота, блювота, діарея). Зазвичай вони самообмежені в часі і зникають через кілька тижнів. У будь-якому випадку, щоб звести його до мінімуму, зручно починати лікування з низьких доз, а потім посилювати його. Короткодіючі, маючи більший вплив на спорожнення шлунка, мають, як правило, більший шкідливий ефект, ніж тривалі. ArGLP1 не обмежується застосуванням у пацієнтів із низьким рівнем ШКФ, хоча, згідно з технічним паспортом, його слід відмінити, якщо СКФ становить 30 кг/м 2).

Посібник 10 ADA/EASD переважно рекомендує використовувати arGLP1 у комбінованій терапії з метформіном у пацієнтів із серцево-судинною хворобою або захворюваннями нирок, надаючи перевагу застосуванню ліраглуриду. Він також рекомендує їх перед іншими варіантами, якщо втрата ваги є пріоритетом для пацієнта. Група діабету semFyC рекомендує їх після прийому метформіну у пацієнтів із вторинною профілактикою серцево-судинної хвороби або з альбумінурією та/або у пацієнтів із ожирінням.

Порівняно з iSGLT2, arGLP1 мають недолік більш високої ціни, потребують візи та ін’єкцій, але вони мають перевагу у більшій потужності для зниження HbA1c та більшій втраті ваги. Обидва вони мають переваги зменшення подій серцево-судинної ситуації та не викликають гіпоглікемії. Також можна об'єднати обидві групи, будучи вдалою комбінацією з метформіном або без нього.

Ще одним дуже цікавим варіантом використання цих препаратів є альтернатива інсулінізації у пацієнтів із ожирінням. Інсулін викликає збільшення ваги, ризикує гіпоглікемією, вимагає призначення тест-смужок для оцінки капілярної глікемії і не має доказів профілактики серцево-судинних захворювань проти arGLP1, що зменшує вагу пацієнта, не викликає гіпоглікемії, не вимагає реактивних смужок, має приблизну вартість, не вимагає самостійного коригування дози пацієнтом, не вимагає часу годування, який, як правило, вимагає інсуліну, і має дані про зменшення серцево-судинних ситуацій.

Щодо профілактики серцево-судинних захворювань за допомогою iSGLT2 або arGLP1, варто підкреслити труднощі досягнення позитивних результатів, оскільки більшість пацієнтів вже отримували профілактичні методи лікування (ІАПФ 80%; бета-адреноблокатори 60%, діуретики 40%; статини 77%; аспірин 80%) і мав запущений діабет (48% лікувались інсуліном).

На закінчення, iSGLT2 та arGLP1 представляють революцію у лікуванні діабету, що призведе до явної вигоди для пацієнтів та якості їх життя.

1. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L, et al. Важка гіпоглікемія та ризик судинних подій та смерті. N Engl J Med.2010; 363 (15): 1410-8. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003795.

2. Goto A, Arah OA, Goto M, Terauchi Y, Noda M. Важка гіпоглікемія та серцево-судинні захворювання: систематичний огляд та мета-аналіз з аналізом упередженості. BMJ. 2013; 347: f4533.

3. Кунті К, Девіс М, Меджид А, Торстед Б.Л., Волден М.Л., Пол СК. Гіпоглікемія та ризик серцево-судинних захворювань та всі причини смертності у людей, які лікуються інсуліном із діабетом 1 та 2 типу: когортне дослідження. Догляд за діабетом. 2015; 38 (2): 316-22.

4. Бервік Д.М., Нолан Т.В., Уіттінгтон Дж. Потрійна мета: догляд, здоров'я та вартість. Health Aff (Millwood). 2008; 27 (3): 759-769.

5. Морільяс С, Фелісіано Р, Каталіна ПФ, Понте С, Ботелла М, Родрігес Ж, Есмажієс Е, Лафіта Ж, Лізан Л, Льоренте І, Моралес С, Наварро-Перес Ж, Ороско-Белтран Д, Пас С, Рамірес де Arellano A, Cardoso C, Tribaldos Causadias M. Вподобання пацієнтів та лікарів щодо лікування цукрового діабету 2 типу в Іспанії та Португалії: експеримент з дискретним вибором. Пацієнт віддає перевагу дотриманню. 2015 14 жовтня; 9: 1443-58.

6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; Результати EMPA-REG Слідчі. Емпагліфлозин, серцево-судинні результати та смертність при цукровому діабеті 2 типу. N Engl J Med.2015; 373 (22): 2117-28.

7. Ніл Б, Перковіч В., Махаффі К.В., де Зеув Д., Фулчер Г., Еронду Н та ін. Канагліфлозин та серцево-судинні та ниркові події при цукровому діабеті 2 типу. N Engl J Med [Інтернет]. 2017 червня 12 (цитоване 2017 червня 13]; NEJMoa1611925. Доступно з: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1611925.

8. Storgaard H, Gluud LL, Bennett C, Grøndahl MF, Christensen MB, Knop FK, et al. Користь та шкода інгібіторів ко-транспортера 2 натрію-глюкози у пацієнтів з діабетом 2 типу: систематичний огляд та мета-аналіз. Barengo NC, редактор. PLoS One [Інтернет]. 2016 листопад 11 (цитоване 2018 3 травня]; 11 (11): e0166125. Доступно з: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0166125.

9. Li J, Gong Y, Li C, Lu Y, Liu Y, Shao Y. Довготривала ефективність та безпека інгібіторів котранспортер-2 натрію-глюкози як доповнення до лікування метформіном при лікуванні цукрового діабету 2 типу: Мета-аналіз. Медицина (Балтимор). 2017 липень; 96 (27): e7201.