Іспанські дослідники продемонстрували роль метаболіту сукцинату як ключового фактора запальних процесів, пов'язаних з ожирінням та діабетом. Відкриття відкриває нові терапевтичні можливості, які поширюються на запальні захворювання та імунну систему.

запального

Зліва направо: Ноелія Кейран, Соня Фернандес-Веледо, Джоан Вендрелл та Вікторія Чеперуело-Маллафре./IISPV-CIBERDEM

Визначте процеси регулювання запалення в жировій тканині є ключем до просування розслідування Хвороби обміну речовин. У цьому напрямі дослідники Центру біомедичних досліджень в мережі з діабету та супутніх метаболічних захворювань (CIBERDEM) та Інституту розслідування санітарії Пере Вірджилі (IISPV) визначили новий механізм, за допомогою якого метаболіт бере участь у регуляції енергії в клітинах він також здатний регулювати запалення жирової тканини, що відбувається в ожиріння та діабет.

Опублікована в журналі Nature Immunology, робота під керівництвом Джоан Вендрелл та Соні Фернандес-Веледо - вчені з IISPV, лікарні Universitari Joan XXIII де Таррагона, Universitat Rovira y Vigili та CIBERDEM - аналізує роль сукцинату, метаболіту, відомого своїми функціями енергія в мітохондріях, яка в свою чергу здатна діяти поза клітиною так, ніби це гормон (через рецептор), змінюючи енергетичний обмін.

Більшість досліджень приписують сукцинату стимулюючу роль у запальних процесах та активації імунної системи. В інших дослідженнях вже було показано, що у пацієнтів із ожирінням та діабетом, у яких спостерігається хронічна низькоінтенсивна інфляція, рівень сукцинату в крові підвищений.

У пацієнтів із ожирінням рівень сукцинату в крові вищий. Вони можуть бути стійкі до цього, як це відбувається з гормоном інсуліном

Як пояснює Фернандес-Веледо, "ми вивчали роль сукцинату та його рецептора SUCNR1 у макрофагах, специфічному типі клітин, який є фундаментальним у появі змін, що спостерігаються в жировій тканині пацієнтів із ожирінням та діабетом", зосередившись на цьому клітини імунної системи, “можуть діяти подвійно, або сприяючи запальним процесам - макрофагам M1 - або сприяючи протизапальному та відновлювальному середовищу, відповідальному за дезактивацію запальних процесів через процес, відомий як розв’язання запалення, які є тип М2 ".

Модель миші без рецептора сукцинату

Дослідники створили мишу, макрофаги якої не мають сукцинатного рецептора SUCNR1. На відміну від очікуваного, відсутність цього рецептора, особливо в макрофагах, спричиняє більший ступінь запалення в їх жировій тканині, гіршу толерантність до глюкози та більшу резистентність до інсуліну, що є необхідними умовами для розвитку діабету. Крім того, ці миші більш сприйнятливі до розвитку ожиріння у відповідь на жирну дієту.

У цьому дослідженні було показано, що сукцинат має подвійну дію, втручаючись у розв’язання запального процесу. Цей процес представляє новий механізм контролю запалення, в якому цей метаболіт буде діяти одночасно як сигнал тривоги у відповідь на пошкодження клітин/стрес (молекули, відомі як "тривоги"), так і молекула "заспокоєння" запалення ("резолвін").

Дослідження з пацієнтами підтвердили спостереження, виявлені на тваринній моделі. Таким чином, коли макрофаги піддаються дії сукцинату, запальні процеси зменшуються у здорових суб’єктів, що не відбувається при вивченні пацієнтів із ожирінням, що вказує на те, що при ожирінні спостерігається дефіцит реакції цього типу клітин, що запобігає запаленню ваша жирова тканина правильно вирішена.

"Цікаво, що у пацієнтів з ожирінням підвищений рівень сукцинату в крові, що змушує нас думати, що вони мають стійкість до нього, як це відбувається з іншими гормонами, такими як інсулін. Їх жирова тканина стає нечутливою до дії цього метаболіту, навіть якщо він на високому рівні ", - вказують відповідальні за дослідження.

Відновлення фізіологічної функції SUCNR1 являє собою нову терапевтичну стратегію для лікування ожиріння та пов'язаних з ним захворювань, головним чином інсулінорезистентності та діабету II типу.

«Наші результати представляють зміну парадигми, оскільки ми визначили сукцинат як ключовий метаболіт у вирішенні запалення. Вплив цієї знахідки не виключно на метаболічні захворювання, такі як ожиріння та діабет, і може поширитися на інші захворювання запалення та імунної системи. Наша група буде продовжувати працювати над вивченням фізіології осі сукцинат-SUCNR1 та її наслідків для метаболічних патологій ”, - каже Фернандес-Веледо.

Баланс між цими двома типами макрофагів (М1 і М2) є важливим для нормальної роботи імунної системи.

Баланс макрофагів

Баланс між цими двома типами макрофагів (М1 і М2) є важливим для нормального функціонування імунної системи, оскільки запалення є захисною реакцією організму, але коли воно триває, це шкідливо.

У жировій тканині пацієнтів із ожирінням переважає запальний процес (пов’язаний із збільшенням макрофагів типу М1), який продовжується з часом, виробляючи так зване хронічне запалення низького ступеня, яке стоїть за багатьма ускладненнями, пов’язаними з ожирінням., такі як збільшення серцево-судинної смертності або початок діабету.

Є статті, які припускають, що однією з основних причин цього запалення у людей, що страждають ожирінням, є їх нездатність зупинити та усунути це запалення.

У цій роботі, пояснює дослідник CIBERDEM, „сукцинат (та його рецептор SUCNR1) вперше визначений як основний суб’єкт у вирішенні запалення. Поєднуючи базові дослідження на трансгенних моделях тварин та дослідження на пацієнтах, ми підтвердили важливість цього нового механізму у запальному процесі жирової тканини при ожирінні ".

У цьому дослідженні також співпрацювали Університет Рей Хуана Карлоса, Інститут біомедичних досліджень імені Альберто Солса та Барселонський інститут біомедичних досліджень (IRB).

Бібліографічна довідка:

Ноелія Кейран, Вікторія Чеперуело-Малафре, Енріке Кальво, Марія Ізабель Ернандес-Альварес, Міріам Еярке, Каталіна Нуньєс-Роа, Даніель Хорілло, Ельза Маймо-Масіп, М. Мар Родрігес, Роза Фрадера, Хуан Володимир де ла Роза, Роза Ана Мегія, Антоніо Зорцано, Гема Медіна-Гомес, Кароліна Серена, Антоніо Кастрілло, Джоан Вендрелл, Соня Фернандес-Веледо. SUCNR1 контролює протизапальну програму в макрофагах для регулювання метаболічної реакції на ожиріння. Імунологія природи DOI: 10.1038/s41590-019-0372-7.