Муковісцидоз (МВ) визначається як найпоширеніша генетично зумовлена поліорганна летальна хвороба кавказької раси. Знання про природу захворювання та можливість ефективного лікування збільшує середній вік виживання пацієнта з МВ, і термін "летальний" все частіше замінюється терміном "небезпечний для життя".
Спадщина
Спосіб передачі потомству є аутосомно-рецесивним, що означає, що захворювання проявляється лише тоді, коли розлад гена CF набувається від обох батьків (гомозиготний). Якщо розлад гена CF отриманий лише від одного з батьків (гетерозиготних), переносник захворювання виникає, але не захворювання. В європейському населенні на 2500 народжених дітей припадає 1 хвора дитина, а на 25 народжених - 1 дитина-носій.
Патогенез муковісцидозу
Ген CFTR
Переломним моментом у дослідженнях CF став 1989 рік, коли був виявлений ген CF, який знаходиться на довгому плечі хромосоми 7, а згодом і його продукту CF, трансмембранного регулятора провідності (CFTR). Це хлористий канал, з якого походить назва гена, так званий Ген CFTR (трансмембранний регулятор провідності муковісцидозу)
CFTR - це білок, який при утворенні в клітині переробляється у функціональну форму і надалі транспортується до місця своєї дії на клітинній поверхні, а також у мембрани деяких внутрішньоклітинних органел. Причина розладу може бути на всіх рівнях від початку, через модифікацію і транспортування білка до введення в клітинну мембрану. Важкі мутації (хлоридний канал взагалі не відкривається або білок CFTR не досягає поверхні клітинної мембрани) та помірні мутації (легкий розлад провідності або знижене формування функціональних каналів) розпізнаються за механізмом дисфункції CFTR або зниження функції.
На сьогоднішній день виявлено майже 1800 мутацій, причому найпоширенішою є дельта F508 (делеція фенілаланіну в положенні 508). Це трапляється у всіх європейських популяціях і йому більше 50 000 років. Інші більш важкі мутації, що трапляються в нашому регіоні, включають напр. G542X, G551D, CFTRdel21kb, N1303K. Молекулярно-генетичне тестування вивчає 30-50 типів мутацій, найпоширеніших у певної етнічної приналежності.
Мутація гена CF зумовлює аномалії у виробленні та функціонуванні білка CFTR, який діє як хлористий канал та регулятор транспорту Na. Хлоридний канал міститься в основному в мембрані клітин та внутрішньоклітинних органел епітеліальних клітин дихальних шляхів, кишечнику, жовчних протоках, протоках підшлункової залози, статевих органах, потових залозах, а також в інших органах. Порушення білка CFTR зменшує секрецію іонів Cl, збільшує поглинання іонів Na + та пасивний перехід H2O, що виявляється у утворенні зневодненої, щільної та липкої слизу, яка порушує нормальну роботу органів та викликає клінічні ознаки муковісцидозу.
Генотип і фенотип
Основною передумовою симптомів МВ є зміна генетичної інформації (мутація), яка впливає на ген CFTR. Однакові генетичні зміни (генотип) у двох пацієнтів не означають, що у них будуть однакові симптоми та однаковий перебіг захворювання. Клінічна картина захворювання (фенотип) залежить від визначеної мутації CFTR, а також інших факторів впливу, таких як зовнішні впливи (забруднення повітря, ліки, харчування, інфекції а) та модифікуючі гени CF (MBL2, TGFbeta1, альфа-1-антитрипсин, TNF альфа, ангіотензинперетворюючий фермент, бета2-адренергічний рецептор…)
Велика мінливість мутацій гена CFTR, а також вплив модифікуючих факторів поділяє прояви CF на більш важкі (типові) та більш легкі (атипові) форми муковісцидозу. У типовій формі МВ спостерігаються як проблеми з диханням, так і шлунково-кишковий тракт, більш серйозні мутації гена CFTR та помітно підвищений рівень хлориду в поті. Характерним для атипової МВ є те, що в більшості випадків вона виявляється у підлітковому або дорослому віці, як правило, це пов’язано з однією легкою та однією важкою мутацією гена CFTR, недостатністю підшлункової залози, нормальним або відсіченим хлоридом у поті або лише одним домінуючим клінічним ознакою (синусит, легка хвороба легень, ідіопатичний хронічний панкреатит, ізольована азооспермія ...)
Діагностика
Діагностичні критерії діагностики муковісцидозу складаються з наявності одного або декількох характерних клінічних ознак, сімейного анамнезу або позитивного неонатального скринінгу та лабораторної демонстрації функції гена CFTR.
- Один або кілька типових клінічних ознак для МВ.
або
- історія МВ у брата та сестри
або
- позитивний скринінг новонароджених
A
- 2 і більше висновків про підвищену концентрацію хлориду в поті
або
- ідентифікація 2 мутацій CF
або
- свідчення аномального транспортування іонів епітелію носа
Клінічні ознаки для МВ.
Хронічні синопульмональні захворювання
- постійна колонізація або інфекції нижніх дихальних шляхів патогенами, типовими для МВ: S. aureus, H. influenzae, P. aeruginosa та B. cepacia
- хронічний кашель і вироблення слизу
- характерні рентгенологічні зміни (бронхоектази, ателектази, інфільтрати)
- обструкція дихальних шляхів під час тестів функції легенів
- носові поліпи, рентгенологічні або КТ аномалії пазух
- молоткові пальці
- кишечник (кишкові захворювання) - ілеус меконію, випадання прямої кишки, ДІОЗ
- підшлункова залоза - недостатність підшлункової залози, повторний панкреатит,
- печінка - хронічне захворювання печінки (жовчний або багатодольковий цироз)
- нездатність процвітати (білкове та калорійне недоїдання),
- вторинний дефіцит жиророзчинних вітамінів,
- гіпопротеїнемія та набряки
Синдром втрати солі
- гостре виснаження солі
- хронічний метаболічний алкалоз
Обструктивна азооспермія - сечостатева патологія у чоловіків
Ці клінічні ознаки говорять про муковісцидоз. Остаточний діагноз підтверджується іншими діагностичними процедурами, такими як анамнез, який використовується для оцінки спадкового ризику або позитивного скринінгу новонароджених, іонофорез пілокарпіну для визначення концентрації Cl у поті (граничне значення - 40 ммоль/л, позитивним вважається значення вище 60 ммоль/л), молекулярно-генетичне дослідження для визначення мутації гена CFTR, гематологічне, гемокоагуляційне та біохімічне дослідження крові, спірометричне дослідження, методи радіодіагностичної візуалізації, дослідження посівів мокротиння, антропометричне дослідження (такі показники, як зріст, вага, ІМТ, окружні міри кінцівок і живота впливають на курс лікування).
Діагностика не завжди проста, тому діагностика повинна проводитися в спеціалізованому Центрі муковісцидозу, який, крім діагностики, контролює розвиток захворювання та ефект лікування.
Джерело: взяте з професійної роботи MUDr. Браніслав Реміш
Кафедра пневмології та фтизіатрії І. СЗУ, Університетська лікарня Братислави