Дескриптори DeCS: ГОМОЦИСТЕЙН/метаболізм; АТЕРОСКЛЕРОЗ.
Останніми роками звіти, оригінальні статті та огляди про взаємозв'язок гіпергомоцистеїнемії та атерогенезу все частіше з'являються у світовій медичній літературі. Тому представляє інтерес провести огляд метаболізму цієї амінокислоти, факторів або обставин, які можуть спричинити або розвинутися із збільшенням її концентрації в плазмі крові, та можливі механізми, що пов’язують це із складним явищем атеросклерозу.
Гомоцистеїн - це амінокислота сірки, яка метаболічно походить від метіоніну, незамінної амінокислоти, яка, крім попередника та компонента пептидів та білків, виконує важливу метаболічну функцію, беручи участь у системі переносу метильних груп. На рисунку 1 представлена послідовність реакцій цієї системи. Метіонін після активації встановлює свою метильну групу в реакції, каталізованій метилтрансферазою, і утворює S-аденозилгомоцистеїн, який демонтується гідролізом аденозину, і отримується вільний гомоцистеїн. 
Рис. 1. Утворення гомоцистеїну з метіоніну.
Гомоцистеїнові напрямки
Інші можливі долі гомоцистеїну
Утворення дисульфідних містків може відбуватися з іншими метаболітами, що мають тіолову групу, це відбувається переважно з цистеїном, і отримують змішані дисульфіди гомоцистеїну з вільним цистеїном або з залишками цистеїну пептидів і білків. Цей останній варіант відомий як зв’язаний з білками гомоцистеїн, 1,2 переважна форма циркулюючого гомоцистеїну. 4 Інша можливість полягає в тому, що втратою молекули води гомоцистеїн тіолактон. два
У багатьох статтях містяться терміни гомоцист плазми (е) іна і гомоцист (е) інемія, Це розуміється як накопичення або концентрація у плазмі вільного гомоцистеїну, гомоцистеїну, змішаних дисульфідів з цистеїном, зв’язаного з білками гомоцистеїну та гомоцистеїну тіолактону. 2,5,6 Ми згодні Якобсен 1 в тому, що такий спосіб позначення численних варіантів циркулюючого гомоцистеїну є архаїчним і неправильним з граматичної та навіть практичної точок зору, тому правильним буде використання терміна загальний гомо-цистеїн у плазмі крові або гомоцистеїнемія.
Як буде видно пізніше, в більшості клінічних досліджень, пов’язаних з цим метаболітом, визначається концентрація загального гомоцистеїну в плазмі крові, тобто басейн, з яких приблизно 70-90% відповідає зв'язаному з білками, 5-10% - гомоцистеїну, 5-10% - гомоцистеїну-цистеїну і лише близько 1% - відновленому гомоцистеїну. 1,2 Незв’язаний білок фільтрується в ниркових клубочках, більша частина якого реабсорбується в ниркових канальцях, тому з сечею виводиться лише дуже мала кількість. 7
Отже, гомоцистеїн є нормальним продуктом метаболізму метіоніну, який не циркулює у великих кількостях, оскільки його можна переробити через шлях відновлення метіоніну або шлях утворення цистеїну. Цей метаболіт у загальному кровообігу та в тканинах завдяки своїй тіоловій групі має тенденцію утворювати дисульфідні містки як між своїми молекулами, так і з сполуками інших груп -SH. Таким чином, гомоцистеїн та дисульфіди, які він утворює, можна розглядати як окислювально-відновні пари: відновлена форма-гомоцистеїн, окислені форми-дисульфіди (гомоцистеїн, гомоцистеїн-цистеїн).
Окрім описаних метаболічних напрямків, представляє інтерес специфічний шлях в ендотеліальних клітинах із залученням оксиду азоту. 8 Цей цікавий хімічний месенджер у присутності кисню реагує з сульфгідрильною групою гомоцистеїну та утворює S-нітрозо-гомоцистеїн, блокуючи тим самим можливі реакції цієї групи (рис. 4).
Рис.4. Реакція оксиду азоту (NO) у присутності кисню
Визначення гомоцистеїну в плазмі крові та контрольні значення
У нещодавньому звіті Інституту харчування та харчових технологій Чилі у 128 імовірно здорових дорослих (від 22 до 78 років) виявлені значення плазми становили 9,7 ± 6,0 мкмоль/л для чоловіків та 7, 0 ± 3,1 мкмоль/L для жінок. 16
Люди з показником голодування понад 15 мкмоль/л (95-й процентиль) вважаються носіями гіпергомоцистеїнемія, 3,6,17, що, згідно з Кан а інші можна класифікувати на помірний (15-30 мкмоль/л), проміжний (Від 31 до 100 мкмоль/л і сильний (> 100 мкмоль/л). 17 Однак, Якобсен 1 припускає, що можна говорити про "бажані значення", які становитимуть менше 10 мкмоль/л.
У випадках пацієнтів, у яких підозрюється можливість розвитку певного розладу, пов’язаного з цією амінокислотою, і рівень плазми крові натще перебуває у межах „нормального” діапазону тест на перевантаження метіоніну. У цьому випадку після нічного голодування вимірюють концентрацію базальної плазми та через 4 - 8 годин споживання розчину метіоніну (100 мг на кг ваги). Пацієнт вважається носієм гіпергомоцистеїнемії, якщо значення плазми після перевантаження перевищує 2 стандартні відхилення (SDD) середнього значення оцінок голодування. 18
Патогенез гіпергомоцистеїнемії
Гіпергомоцистеїнемії генетичного походження
Дефіцит N 5, N 10 -метилентетрагідрофолат-редуктази (гомоцистинурія II): у пацієнтів з гомозиготною недостатністю цього ферменту на шляху реметилювання також розвивається важка гіпергомоцистеїнемія з невизначеним прогнозом, частково пов’язаним із повною відсутністю ефективної терапії. 22.23
Вроджені помилки метаболізму вітаміну В12: Це зміни генетичного походження в абсорбції, транспорті та активації кобаламіну, які призводять до зниження активності метіонінсинтази і, отже, гіпергомоцистеїнемії. 32 Хоча також були описані мутації гена метіонінсинтази, їх поширеність та їхній внесок у підвищений гомоцистеїн у плазмі крові у гетерозиготних пацієнтів ще залишається з'ясувати. 1
Гіпергомоцистеїнемія через дефіцит поживних речовин
Є численні повідомлення про підвищену загальну концентрацію гомоцистеїну в плазмі крові у пацієнтів з харчовим дефіцитом кобаламіну та фолацину, а також про негативну кореляцію між рівнями фолієвої кислоти, вітамінів В12 та В6 та рівнями гомоцистеїну у плазмі крові. 33-35 Деякі автори навіть припускають, що низький рівень 1 або 3 вітамінів у сироватці крові є фактором, що сприяє майже у двох третинах усіх випадків гіпергомоцистеїнемії. 3. 4
З іншого боку, доповнення одним, переважно фолацином, або різними комбінаціями цих вітамінів було успішним у зниженні загального рівня гомоцистеїну в плазмі. 36,37 Якщо взяти до уваги основні продукти харчування, що служать джерелами фолацину, та поширені харчові звички у західних суспільствах, то очевидно, що переважає парадокс низького споживання цього вітаміну та переважання продуктів, відносно багатих метіоніном; Це сприяє підвищенню циркулюючого гомоцистеїну в постпрандіальний період, а отже, і можливості погіршення ендотеліальної функції судин. 1,38
Інші причини гіпергомоцистеїнемії
Гіпотиреоз: Наявність гіпергомоцистеїнемії повідомлялося у пацієнтів з гіпотиреозом без чіткого пояснення причин. 1,2 У недавньому звіті 39 автори виявили вищі показники гомоцистеїну в плазмі крові у пацієнтів з гіпотиреозом у порівнянні з пацієнтами з гіпертиреозом та у осіб контрольної групи. Цікаво, що пацієнти з недостатньо активною функцією щитовидної залози також мали вищий рівень креатиніну в сироватці крові, ніж контролі.
Перніціозна анемія: Беручи до уваги роль кобаламіну в шляху реметилювання, логічно, що у пацієнтів з недостатнім засвоєнням цього вітаміну спостерігається підвищення рівня гомоцистеїну в плазмі. два
Рак: Високі рівні гомоцистеїну в плазмі були зареєстровані у пацієнтів з різними типами карциноми, переважно молочної залози, яєчників та підшлункової залози; а також у випадках гострого лімфобластного лейкозу. Це можна пояснити експериментальним спостереженням, що клітини, перетворені в культурі, не здатні метаболізувати гомоцистеїн. 2.40.41
Наркотики або наркотики: У сучасному терапевтичному арсеналі є деякі препарати, які тим чи іншим чином можуть спричинити збільшення плазмової концентрації гомоцистеїну. Метотрексат, протипухлинний препарат, має потужну інгібуючу дію на фолатредуктазу, ключовий фермент для активації фолацину, отже споживання цього препарату спричинює непостійне збільшення циркулюючого гомоцистеїну. 42 Фенітоїн (фенітоїн), протисудомний засіб, що діє на рівні моторної кори, крім основної дії, встановлено його втручання в метаболізм фолатів, що пояснює помірну гіпергомоцистеїнемію, що спостерігалася під час терапевтичного застосування. 2,42 Теофілін, із відомого сімейства метилксантинів, інгібуюча дія якого на фосфодіестеразу добре відомий, може спричинити гіпергомоцистеїнемію, перешкоджаючи синтезу піридоксальфосфату, коферментної форми вітаміну В6. 2 Існує припущення, що колестипол та нікотинова кислота, ліки, що знижують рівень циркуляції ліпідів, можуть підвищувати рівень гомоцистеїну в плазмі крові, змінюючи поглинання фолієвої кислоти. 43
Токсичні звички: У дослідженні Hordaland у Норвегії було виявлено зв'язок між курінням та надмірним споживанням кави та появою гіпергомоцистеїнемії, ймовірно через втручання у синтез піридоксальфосфату. 44,45 Також повідомлялося про хронічний алкоголізм як причину підвищеного рівня гомоцистеїну в плазмі крові, що, здається, пов'язано з дефіцитом харчування у цих пацієнтів. 46
Пацієнти з трансплантацією серця: Одержувачі трансплантації серця мають середню та середню гіпергомоцистеїнемію, яка частково може бути пов’язана з нирковою недостатністю. 47
Взаємозв’язок гіпергомоцистеїнемії та атеросклерозу
Протягом майже 3-х десятиліть з тих пір численні дослідження намагалися з'ясувати цю можливу зв'язок, особливо шляхом розробки делікатніших та конкретніших методів оцінки гомоцистеїну. Велч Y Лоскальцо 2 стверджують, що більш ніж 20 досліджень, що проводяться з контролем випадків та лонгитюдином, підтвердили цю взаємозв'язок.
Зі свого боку Кроненберг, 7 дослідник, вивчаючи метаболічні фактори, пов'язані з серцево-судинними ускладненнями у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок, посилається на 3 недавні проспективні дослідження, які демонструють сильний зв'язок між високими концентраціями гомоцистеїну в плазмі крові та атеросклеротичними змінами.
Отже, понад 80 епідеміологічних досліджень з підходом до ризику за останні 10 років 1 підтверджують цю взаємозв'язок; Залишається з’ясувати, чи є гомоцистеїн, а точніше гіпергомоцистеїнемія, причинним фактором чи супутнім елементом атеросклерозу, щоб визначити, якими є основні патофізіологічні механізми, і, нарешті, чи може його корекція служити профілактикою чи ефективним лікуванням серйозних наслідків, такі як ішемічна хвороба серця, цереброваскулярні катастрофи та периферичні судинні події.
Ймовірні патофізіологічні механізми
Окислювальні пошкодження
Прямий вплив гомоцистеїну та гомоцистину
Також спостерігався двофазний ефект гомоцистеїну на активність колагенази, виміряну за допомогою зомографії у позаклітинному матриксі судинної стінки. 54
Також повідомляється про гальмування або блокування, яке здійснює знижена форма цієї амінокислоти при взаємодії тканинного активатора плазміногену з анексином II, 55 це може спричинити зміну антитромботичної картини ендотеліальних клітин судинної стінки.
У своєму недавньому огляді Якобсен 1 спекулює на знахідці його групи: ендотеліальні клітини аорти від людини в культурі не експресують активну форму цистатіонін b-синтази (КОС), тому ці клітини не можуть ініціювати катаболізм гомоцистеїну через трансфуфурацію, роблячи їх більш сприйнятливими до збільшення концентрація.
Той же автор повідомляє, що його дослідницька група продемонструвала, що концентрації гомоцистеїну порядку 10-50 мкмоль/л стимулюють експресію хемотаксичного білка-1 (PQ-1) у культивованих клітинах ендотелію аорти, що не спостерігалося. досягається іншими амінокислотами сірки (цистеїном, цистином, метіоніном та гомоцистеїном). 1 PQ-1 є потужним хемотаксичним агентом для моноцитів сімейства CC Хемокіни, тому цей результат вказує на одне з патофізіологічних явищ атеросклерозу, запальну реакцію судинної стінки, в цьому випадку викликану підвищеною концентрацією гомоцистеїну.
З іншого боку, експериментальні результати Тяги, 56, який намагався показати, що окислена форма гомоцистеїну, гомоцистеїн, може спричинити передчасні атеросклеротичні зміни в серці. Автор культивував клітини гладкої мускулатури, виділені з коронарних артерій людських сердець з ідіопатичною кардіоміопатією. Додавання гомоцистину до культур призвело до очевидного збільшення кількості ХМЛ, тобто стимулювалася проліферація цих клітин, що блокувалося додаванням антиоксиданту N-ацетилцистеїну (NAC). Гомоцистин також індукував синтез колагену залежно від часу та дози, ефект, який гальмувався додаванням NAC або зниженого глутатіону до культурального середовища. І нарешті, він зміг продемонструвати здатність зв'язувати гомоцистин білками від 25 до 40 кДа, знайденими в плазматичній мембрані та цитозолі цих клітин у культурі, ефект, який гальмував NAC. Автор припускає, що ці білки можуть бути специфічними рецепторами окисленого гомоцистеїну, що відкриває цікаве поле досліджень.
Вплив на метаболізм оксиду азоту (ні)
Однак у клітинах гладкої мускулатури є ще один ефект, Велч та 58 інших повідомляють, що гомоцистеїн сприяє, безпосередньо або опосередкованому активними формами кисню, збільшенню вироблення NO в цих клітинах шляхом індукції оксиду азоту синтази 2 (NOS 2), виміряної NFkB, що говорить на користь мітогенної дії гомоцистеїну, оскільки була продемонстрована роль вищезазначеного фактора транскрипції для проліферації клітин гладких м’язів у культурі. 59
Залежні від гомоцистеїну тіолактон розлади
Немає сумнівів, що, незважаючи на величезну взаємозв'язок експериментальних результатів, все ще ризиковано стверджувати, що між гіпергомоцистеїнемією та атеросклерозом існує безперечна причинно-наслідкова зв'язок, але безсумнівно, що цей стан можна розглядати як ще один фактор ризику для цього складного процесу патологічний, властивий життю людини. Знання причин та факторів, які сприяють підвищенню цього метаболіту та його похідних у загальному кровообігу та тканинах, а також можливі шляхи його корекції, головним чином за допомогою добавок вітамінів та правильних дієтичних звичок та, коротше кажучи, здорового спосіб життя - хоча науково не доведено, що зниження плазмової концентрації загального гомоцистеїну може зупинити атеросклеротичні процеси та їх основні прояви - відкриває нові проблеми для медичних наук, підходу цієї напасті і особливо до аспектів профілактики та зміцнення здоров'я.
РЕЗЮМЕ
Тематичні заголовки: ГОМОЦИСТЕЙН/метаболізм; АТЕРОСКЛЕРОЗ.
БІБЛІОГРАФІЧНА ЛІТЕРАТУРА
Отримано: 1 червня 1999 р. Затверджено: 15 червня 1999 р.
доктор. Артуро Менендес Керівник. Пр. Los Ancianos, будинок No 13, кв. 21. Reparto Previsora, Камагуей.
Електронна адреса: [email protected]
Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, підпадає під ліцензію Creative Commons