Акцент на менопаузі

Отримано до публікації: 2 травня 2011 р. Переглянуто та прийнято: 12 червня 2011 р
MARTHA CIFUENTES ACUÑA *, GUSTAVO GÓMEZ TABARES **

Нові знахідки в складних метаболічних ланцюгах енергетичного гомеостазу вдосконалили наше розуміння патофізіології ожиріння на основі виявлення нових пептидних функцій, виявлених кілька десятиліть тому.

Кількість модуляторів периферичного апетиту швидко зростало за останнє десятиліття і включає: лептин, грелін, холецистокінін, пептид YY (PYY), інсулін, поліпептид підшлункової залози, глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1) 65-72.

Лептин, жировий гормон, є показником накопичення енергії та діє на гіпоталамус, щоб зменшити споживання їжі та збільшити витрати енергії.

Грелін, пептид YY, інгібуючий шлунковий поліпептид, GLP-1, холецистокінін, поліпептид підшлункової залози та амілін потрапляють у шлунково-кишковий тракт та підшлункову залозу у відповідь на споживання поживних речовин. Всі, крім двох, пригнічують споживання. Два винятки - грелін, який стимулює голод, та шлунковий інгібуючий поліпептид, який може сприяти зберіганню
енергії.

Відомо, що стимулюючий гормон меланоцитів (MSH), який є пептидом, одержуваним з опію меланокортину Pro і визнаний своєю роллю в пігментації шкіри завдяки активності рецептора меланокортину1 (MC1R), зменшує споживання їжі та збільшує витрати енергії через взаємодію в гіпоталамус з іншим рецептором меланокортину, MN4R.

У мишей делеція гена MC4R призводить до гіперфагії та гіперінсулінемії та зменшує витрати енергії. Делеція Mc3r, іншого гена рецептора меланокортину, який сильно експресується в гіпоталамусі та лімбічній системі, також призводить до збільшення ожиріння через зменшення енергетичних витрат, але не викликає гіперфагії.

Хоча сприйнятливість до звичайного ожиріння є полігенною, мутації MC4R виявляються приблизно у одного-семи відсотків людей з ІМТ старше 40 років і які страждають ожирінням до 10 років.

Антагонізм аноректичних ознак (пригнічувачів апетиту) меланокортину обумовлений орексигенними пептидами (стимулюють апетит), такими як споріднені білки агуті та нейропептид, і ко-експресується в іншій підгрупі нейронів в гіпоталамусі.

Пов’язаний білок агуті антагонізує взаємодію між лано-меланоцитостимулюючим гормоном та MC4R та нейропептидом та зменшує експресію гена, що кодує проопіомеланокортин (POMC).

Декілька поліморфізмів у гені, що кодує білок, пов'язаний з агуті (AGRP), були пов'язані із захистом від ожиріння або з нервовою анорексією. Нейропептид, а також зменшує синтез гормону, що вивільняє ТТГ, і збільшує синтез концентрованого гормону з меланіну, іншого орексигенного пептиду.

Циркулюючі концентрації лептину та інсуліну впливають на ті центральні механізми, які контролюють споживання їжі та витрати енергії.

Концентрація лептину в крові сильно залежить від загальної маси жиру; люди з ожирінням мають високі концентрації лептину Надлишок жиру в організмі, що призводить до збільшення продукції лептину, в даний час може бути корекцією первинного або вторинного пошкодження спричиненої лептином передачі сигналу гіпоталамусу.

Зниження жиру в організмі, яке відбувається при зниженні ваги, спричиненому дієтою, спричинює зниження концентрації лептину та викликає реакцію, яка сприяє збереженню жиру в організмі. Зрештою, жирова маса відображає довгостроковий прогрес між витратами енергії та споживанням енергії. Очевидно, що останній має переважну роль у підтримці цього балансу.

Як організм вирішує, коли і скільки їсти? Довгострокові сигнали, пов’язані з накопиченням жиру в організмі, подаються лептином та інсуліном. Ці циркулюючі молекули також модулюють короткочасні сигнали, що визначають початок і кінець годування.

Сигнали, що забезпечують короткочасну інформацію про голод і ситість, включають кишкові гормони, такі як холецистокінін, грелін та пептид YY (PYY), а також сигнали від референтних блукаючих нейронів у шлунково-кишковому тракті, які реагують на механічні навантаження, макроелементи, рН, тонічність та гормони.

Нейронні та гуморальні ознаки інтегровані в конкретні області гіпоталамуса та стовбура мозку. Дослідження повідомляло, що PYY - це посттрандіально секретується пептид, пропорційно калоріям, що потрапляють ендокринними клітинами, що вистилають тонку кишку і товсту кишку.

Дослідники виявили, що проста інфузія PYY, порівняно із сольовою інфузією, знижує апетит та споживання їжі приблизно на 30% у фуршеті "все, що ти можеш з'їсти", що надається через дві години після інфузії.

У ожиріного суб'єкта, порівняно з худими, реакція після їжі на PYY знижується, хоча ожиріні споживають більшу кількість калорій. Настій PYY зменшував голод у людей із ожирінням та худими групами і не впливав на приємний смак їжі та почуття нудоти.

Початкове вивільнення PYY відбувається незабаром після прийому їжі, імовірно, за допомогою нервових механізмів, до того, як всередину їжа досягне дистальної частини тонкої кишки і товстої кишки. Подальше вивільнення PYY стимулюється поживними речовинами, особливо вуглеводами та ліпідами, у просвіті дистального відділу тонкої кишки та товстої кишки.

PYY зменшує споживання їжі за рахунок пригнічення перистальтики кишечника (виконуючи роль «клубового гальма», що викликає відчуття ситості) та через аферентні блукаючі нейрони, які піднімаються від шлунково-кишкового тракту до заднього мозку та взаємодіють з гуморальними рецепторами в гіпоталамусі.

У дослідженнях на тваринах PYY інгібує нейропептид та гіпоталамус - експресуючи нейрон та пов'язані з ним білки гауті - експресуючи нейрони через рецептори та два інгібуючі, тим самим дезінгібуючи сусідні нейрони, що експресують проопіомеланокортин, і зменшуючи споживання їжі.

Дослідження Batteham et al. також показав, що інфузія PYY зменшує концентрацію орексигенного пептиду греліну натще. Це 28 амінокислот, виділений пептид, що виділяється оксинтичними клітинами на дні шлунка. Грелін діє на рецептори секретагогу гормону росту (GH), щоб збільшити вивільнення GH з гіпофіза.

Нещодавно передбачувана роль греліну була визначена в енергетичному гомеостазі і, особливо, коли відчувається голод та у початку годування. Концентрація греліну в циркуляції збільшується до їжі і зменшується після їжі.

Грелін збільшує споживання їжі за рахунок стимуляції рецепторів греліну на нейропептиді та гіпоталамусі, який експресує нейрони та пов'язані з ним білки гауті.

Хоча інфузія PYY зменшує концентрацію греліну у нежирних та осіб із ожирінням, що голодують, і зменшує збільшення кількості греліну перед їжею у худих суб'єктів, незрозуміло, чи сприяє розширення такого придушення греліну зменшенню споживання їжі. Опосередковано PYY, незрозуміло.

Чи можна маніпулювати ознаками голоду Греліну та ознаками насичення PYY?

Дослідження генних нокаутів на мишах виявляють, що неможливо легко подолати гомеостатичні механізми підтримання жиру в організмі; експериментальне видалення гена греліну, ag RP та подвійна елімінація AgRP та Npy не пов'язані з явним впливом на енергетичний обмін або споживання їжі.

Навпаки, інактивуюча мутація POMC, ген, що кодує лептин і рецептор лептину, та MC4R, виробляють глибокий фенотип ожиріння як у мишей, так і у людей (Рисунок 1).

ожірення

Здається, що орексигенні шляхи дуже важливі для виживання, а відсутність одного пептиду компенсується дією інших. Дослідження гормонів кишечника після схуднення за допомогою дієти або хірургічного втручання дали деякі підказки щодо медикаментозної терапії.

Втрата ваги через обмеження калорій пов’язана з посиленням голоду та підвищенням концентрації греліну. Після шлункового шунтування голод зменшується, рівень греліну знижується, а концентрація PYY в циркуляції зростає.

Отже, гормональні зміни після хірургічного шунтування можуть зіграти роль у придушенні голоду та підтримці довгострокового зниження маси тіла.

Хоча одноразові інтраперитонеальні ін’єкції PYY зменшують споживання їжі протягом більше семи днів у щурів, результати простої інфузії людини не можуть бути екстрапольовані для прогнозування довгострокових результатів.

Застосування PYY може запобігти контррегуляторним механізмам переважної стимуляції анорексичних шляхів. Однак розвиток антитіл або тахілаксису через "регуляцію зниження" рецепторів може обмежити ефективність тривалого введення PYY.

Не схоже, що будь-яка інша похідна молекула може забезпечити магічну дію, щоб викликати та підтримувати втрату ваги.

Успішне фармакологічне лікування ожиріння може бути можливим, лише впливаючи на різні надлишкові мішені та системи, які керують споживанням їжі та протидіють втраті жиру в організмі.

Обмеження калорій призводить до швидкого і глибокого зменшення витрат лептину та енергії, а також підвищення апетиту73.

Компенсація, яку зміни медіаторів апетиту викликають у кровообігу для сприяння відновленню ваги після індукованої дієтою втрати ваги, не повертається до вихідного рівня протягом 12 місяців після початкового зниження ваги74, 75.