Ожиріння та апендицит у дитячому віці Доктор університету доктора Балаза Кутасі (доктор філософії) Керівник дисертації: проф. Д-р Петер Горват Ерс Науковий керівник: проф. Д-р Андраш Пінтер проф. Д-р Прем Пурі (Дублін, Ірландія) Печський університет Медичний факультет Кафедра педіатрії Печ, 2011

дитячому

1. Зміст 2. Пояснення скорочень 3 3. Передумови та передумови 4 3.1. Ожиріння в дитячому віці 4 3.2. Апендицит у дитячому віці 8 3.2.1. Етіологія 8 3.2.2. Розвиток 8 3.2.3. Симптоми 10 3.2.4. Фізичний огляд 12 3.2.5. Лабораторні дослідження 14 3.2.6. Дослідження зображень 14 3.2.7. Діагностика ізоляції 18 3.2.8. Лікування антибіотиками 22 3.2.9. Хірургічне лікування 24 3.2.10. Ускладнення 27 4. Цілі 28 5. Матеріал та методи 29 6. Результати 34 7. Обговорення 48 8. Підсумок нових досягнень за темою 55 9. Додаткові цілі 56 10. Список публікацій та презентацій 57 11. Список літератури 60 12. Подяки 66 2

2. Пояснення скорочень AUC Площа під кривою (див. Нижче) ÁN Помилково негативний ÁP Помилково позитивний ІМТ Індекс маси тіла CRP C-реактивний білок КТ Комп’ютерна томографія Fvs Кількість лейкоцитів IL-1 - Інтерлейкін 1 IL1R Інтерлейкін 1 розчинний рецептор IL-6 Інтерлейкін 6 iv. Внутрішньовенно мг/кг Міліграм/кг маси тіла МРТ Магнітно-резонансна томографія Нейтрофіл% - Співвідношення нейтрофілів (%) ПРИМІТКИ Ендоскопічна хірургія через природний отвір NPÉ Негативне прогнозне значення po. Пероральний POT Персийний кручення сальника PPÉ Позитивне прогнозне значення Крива ROC Приймач робоча характеристична крива SD Стандартне відхилення STEP порт спеціальний лапароскопічний порт (радіально розширюється система) SzNA: гістологічно нормальний додаток (видалений діагнозом апендициту) TNF - Фактор некрозу пухлини TNF R Розчинний некроз пухлини фактор-рецептор UH Ультразвук VAS візуальна аналогова шкала VN Істинно негативний VP Істинно позитивний ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров'я 3

3.1.1. Рисунок: Нормальний розподіл маси тіла серед населення, яке перевищує 2 стандартних відхилення (2), становить менше 2,1% населення. Поширеність дітей, що страждають ожирінням, зросла в геометричній прогресії за останні два десятиліття (рис. 3.1.2), яка на сьогодні становить 23 %, тоді як в Ірландії це 27%, а в США це вже 32% від загальної кількості дитячого населення [3, 4]. 3.1.2. Рисунок: Зміни у захворюваності на ожиріння серед дітей у період з 1980 по 2005 рр. Розвиток ожиріння є результатом складних процесів і все ще є предметом інтенсивних досліджень. Зокрема, змінені умови життя, зокрема

патофізіологічні зміни значно і негативно впливають на реакцію пацієнтів на хірургічний стрес. Було доведено, що у пацієнтів з ожирінням значно вищий рівень ускладнень (наприклад, ранова інфекція), вони довше залишаються в лікарні після операції, їх післяопераційна мобілізація відбувається повільніше і вимагає набагато більшої знеболення після операції, ніж пацієнти з ожирінням, які перенесли аналогічна хірургія. протягом [6, 7]. 7

3.2.1. Рисунок: Малюнок послідовних стадій розвитку сліпої кишки та апендикса у A: 6-тижневий ембріон, B: 8-тижневий ембріон і C: новонароджений [11]. Оскільки апендикс також росте, коли товста кишка потрапляє на землю, розуміється таким чином, що в остаточному стані він часто знаходиться за сліпою кишкою або товстою кишкою. Справи складають приблизно 65% апендикса є ретрокоекальним, 30% кінця випинання хробака звисає в малому тазу, а 5% - позачеревинним [11]. Апендикс розвивається дуже рідко (агенезія) або може бути подвоєним (наприклад, у новонароджених із клоакою екстрофією або короткою кишкою). Додаток має в середньому 8 см довжини, але його довжина може коливатися від 0,3 см до 33 см. Він отримує свій судинний запас з артерії ілеоколіка. Його гістологічна структура характеризується епітелієм товстої кишки, циркулярним та поздовжнім м’язовим шаром, який є продовженням подібних шарів сліпої кишки, та очеревиною. При народженні в стінці апендикса можна спостерігати деякі підслизові лімфатичні вузли, кількість яких становить приблизно. Він збільшиться до 200 і зменшиться з 30 року (рис. 3.2.2) [12]. 9

3.2.2. Рисунок: Типова гістологічна картина червоподібного відростка: Люмен, епітелій, слизова і підслизова оболонка (включаючи F: фолікули), зовнішня м’язова мускулатура, сероза та мезоаппендикс без відростка. Назва флегмононічно запалений апендикс, що використовується в Угорщині, класифікується англосаксонською літературою як супупуратно запалений апендикс. Клінічно ми розрізняємо просте запалення та ускладнений апендицит. Оскільки в запаленому відростку гангрени також є мертві ділянки, які функціонально відповідають перфорації, запалення гангрени поряд із перфорованим запаленням класифікується як ускладнений апендицит. 3.2.3. Симптоматично, апендицит або апендицит - це запалення апендикса, як правило, у формі гострого живота. Симптоми часто неспецифічні та різноманітні, що ускладнює ранню постановку діагнозу. Симптоми часто починаються з невизначеного болю в епігастрії, який 10

вони локалізуються в правій нижній частині живота протягом декількох годин. Діти з типовим апендицитом анорексичні, і апендициту часто передує інфекція верхніх дихальних шляхів. Апендицит найчастіше виникає внаслідок інфікування після закупорки просвіту глиста. Крім того, гематогенне розсіювання (наприклад, при інфекціях верхніх дихальних шляхів та висипання) та пряме передавання (наприклад, при запальних процесах сусідніх органів) можуть відігравати певну роль у його розвитку. Незважаючи на те, що обструкція є основною причиною апендициту, часто неможливо довести або знайти саму обструкцію. Обструкція може бути спричинена ущільнюючим просвітом феколітом (приблизно 20% при гнійному запаленні та 30-40% у перфорованих випадках), паразитом (наприклад, яйце глиста), карциноїдною пухлиною або чужорідним тілом (наприклад, насінням). У той час як у дітей, хворих на муковісцидоз, більш високий рівень апендициту пояснюється зміною муцитосекретуючих залоз та густою секрецією, що виникає в результаті [12]. 3.2.3. Рисунок: Патомеханізм апендициту Наслідки внутрішньосвіткової непрохідності 11

Нативний рентген черевної порожнини підходить для виявлення феколіту (малюнок 3.2.4) або клубової кишки (паралітичного) у разі запущеного запалення. Рентген грудної клітки може виключити пневмонію. А Б 3.2.4. Рисунок: Рентген рідної черевної порожнини: A: стрілка вказує на феколіт, B: великий периаппендикулярний інфільтрат, позначений пунктиром. У практикованих руках УЗД черевної порожнини (UH) є дуже ефективним, чутливість та специфічність перевищує 85% і 90% [19] . Ознаки апендициту при ультразвуковому дослідженні: стінка апендикса потовщена, розширена, в просвіті є рідина, можливо кальцифікований феколь, а в запущених випадках також спостерігається періапендикулярний інфільтрат (рис. 3.2.5-6). 15

А Б 3. 2.5. Рисунок: Типове UH зображення апендициту: Стінка апендикса потовщена, також видно мало периапендикулярних інфільтратів (огляд точки Мак-Барні того самого пацієнта довжиною (B) та перерізом (A) додатка) 3.2 .6. Малюнок: Периаппендикулярний інфільтрат (максимальний діаметр 48,5 мм), стрілка показує феколіт у просвіті апендикса. Хоча в Європі комп’ютерна томографія (КТ) в основному використовується для диференціальної діагностики неясних випадків, вона зазвичай проводиться майже у всіх пацієнтів у США 16

(Малюнок 3.2.7). Це правда, що дослідження є дуже чутливим та специфічним (більше 94%), але воно передбачає високий радіаційний вплив. З цієї причини його показники рекомендуються і виправдовуються лише в окремих випадках (неспецифічний апендицит, абдомінальний абсцес черевної порожнини, таза, інша патологія, яка не може бути підтверджена будь-яким іншим способом) [20 - 22]. 3.2.7. Малюнок: КТ-зображення апендициту: периаппендикулярний інфільтрат, чорна стрілка, що показує феколіт у відростку, біла стрілка, що показує периаппендикулярний інфільтрат навколо апендикса. Переваги магнітно-резонансної томографії (МРТ) подібні до КТ. Однак його поширеність обмежена довшим часом випробувань, дорожчим тестуванням та меншою кількістю доступних інструментів (рис. 3.2.8). 17

3.2.8. Малюнок: МР-зображення апендициту: стрілка, спрямована на периаппендикулярний інфільтрат (сагітальне зображення Т2) 3.2.7. Характерна діагностика Діагностика апендициту часто є серйозною проблемою, оскільки симптоми не є специфічними на ранніх стадіях і можуть бути подібними при багатьох інших захворюваннях (табл. 3.2.1) [12]. Найпоширенішою причиною дитячого болю в животі, що вимагає хірургічного втручання, є апендицит, однак гострий гастроентерит, запор, інфекція сечовивідних шляхів та мезентеріальний лімфаденіт також часто викликають симптоми, подібні до апендициту. У дівчат старшого віку кісти яєчника, розрив кісти та перекрут яєчника можуть мати подібні скарги. Щоб підтвердити або виключити їх, як при апендициті, рекомендується УЗД черевної порожнини/тазу. Карциноїдні пухлини виявлені у менш ніж 1% виростів глистів у дітей, які перенесли апендектомію. Оскільки це, як правило, пухлини центрального кишкового походження, їх рідко дають 18

симптоми зазвичай виявляються випадково. Більшість карциноїдів є доброякісними, і лише видалення апендикса достатньо як терапія [23]. Перекрут червоподібного відростка (рисунок 3.2.10) дає в результаті картину типового гострого апендициту, його поява рідкісна. Ми розрізняємо його первинну та вторинну форми. При первинній формі пусковий механізм невідомий, найчастіше брижа випинання хробака ненормальна (не прилипає широко), тоді як при вторинній формі кручення пов’язане з деякою патологією (мукоцеле, карциноїд, ліпома) [24]. 3.2.10. Рисунок: Перекрут первинного відростка Первинний перекрут сальника (POT) - це коли весь сальник або частина його скручені без будь-якої причини (наприклад, пухлина) (рис. 3.2.11). Найчастіше сальник обвиває дистальну частину правої епіплоїчної артерії і тому викликає скарги, що імітують апендицит правої нижньої частини живота. 19

3.2.11. Малюнок: Первинна торсія краплі 20

Додаток Гепатит Пухлина Вільмса Хвороба Кавасакі Карциноїдна пухлина Мукокеле Холангіт Урахус стійке запалення 3.2.1. Таблиця апендициту диференціальна діагностика [12] плеврит пневмонія хвороба Крона тонкий кишечник гінекологія порфірія Торсионний лімфаденіт позаматкова вагітність серповидноклітинна хвороба виразка дванадцятипалої кишки перекрут яєчника мезентеріальний інфаркт сліпої кишки і товстої кишки гастроентерит яєчник кіста розрив Ірсініава-грива кішка кишково-кишкового траву кишково-кишкового тракту кишково-кишкового тракту кишково-кишкового тракту кишково-кишкового тракту кишечника кишки Абсцес тубо-овариума Лімфома Беркітта Хвороба Крона Дивертикуліт Меккеля Перекрут сальника Обструкція ТБК Інше Черевна кровотеча Виразковий коліт Первинний перитоніт Панкреатит Тифоз Сечовивідні шляхи Гідронефроз Холецистоція Дезециаз

Звичайно, цей протокол також залежить/змінює реакцію пацієнта на препарат та можливу чутливість до препарату. Якщо пацієнти не реагують на антибіотик через 48 годин (наприклад, стійка температура, біль, не покращуються лабораторні показники запалення), рекомендується змінити антибіотик (емпіричним шляхом, наприклад, залежно від результатів ципрофлуклоксациліну + тазоцину або культури). Якщо пацієнт не переживає септичний шок, не потрібно проводити операцію негайно (наприклад, на ніч) після початку лікування рідиною та антибіотиками - однак, рекомендується проводити операцію протягом 8 годин після діагностики та початку прийому антибіотиків [28] . Периаппендикулярний інфільтрат (маса апендикса) - це місце локалізації апендициту. Набряклі крапельки та петля (кишки) тонкої кишки беруть участь у обмеженні запалення. Це у пацієнтів з апендицитом становить приблизно Це спостерігається у 10%. Справи складають приблизно 80% пацієнтів добре реагують на лікування антибіотиками (рис. 3.2.12), тому лапароскопічну апендектомію можна проводити через 4-6 тижнів після лікування антибіотиками (і це слід робити, оскільки частота рецидивів запалення висока без хірургічного втручання). [29 ]. 23

3.2.12. Рисунок: Ультразвукове зображення периаппендикулярного інфільтрату діаметром 8 см під час візуалізації та тижневого в/в. після лікування антибіотиками (інфільтрат втягується навколо відростка, як показано пунктирною лінією) 3.2.9. Хірургічне лікування Незважаючи на те, що техніка відкритої хірургії була описана МакБерні більше 100 років тому, в її основних напрямках ми все ще виконуємо видалення апендикса на основі них [30]. У нижньому правому квадранті живота роблять розріз Мак-Барні або Ланца через точку Мак-Берні. М'яз черевної стінки відокремлюється відповідно до волокон, а потім відкривається очеревина. Сліпа кишка і апендикс мобілізуються і видаляються з розрізу. Надається мезоапендикс. Апендикс видаляють після перев’язки. Очеревина, черевна стінка і шкіра закриті. Звичайно, ми знаходимо різні варіанти для кожного хірурга та інституту: - нижній середній розріз: застосовується переважно у складних випадках 24

3.2.10. Ускладнення Ускладнення можна очікувати після кожної процедури, але це набагато більш вірогідно у випадку операцій з приводу ускладненого апендициту. Найбільш частими ускладненнями є раневі інфекції, які часто супроводжуються абдомінальним абсцесом, клубовою кишкою, внутрішньошкірним свищем та гнійним піоелофлебітом. Генералізований сепсис та поліорганна недостатність є серйозними, але на щастя рідкісними ускладненнями. Лікування антибіотиками помітно зменшило частоту інфекційних ускладнень (наприклад, інфікування рани з 50% до 5% у складних випадках). Ранова інфекція як і раніше є найпоширенішим ускладненням (5% у складних випадках), за яким часто абсцес черевної порожнини (близько 2%) та клубова кишка (близько 1%) [12, 26]. Хоча ліки та хірургія значно покращилися в недалекому минулому, діти все ще помирають від апендициту і сьогодні, хоча лише у пізно визнаних, запущених випадках. Загалом, час перебування дітей у лікарні через апендицит, захворюваність та смертність від цієї хвороби значно зменшився за останні кілька десятиліть, навіть у складних випадках. 27

4. Цілі Зв'язок між ожирінням та апендицитом у дорослого населення раніше вивчався, але в дитинстві ця зв'язок ще не досліджена в достатній мірі. У нашій дисертації ми шукали відповіді на наступні питання: - чи є різниця в лабораторних відхиленнях, що спостерігаються при апендициті у дітей із ожирінням та без ожиріння? - яку хірургічну техніку (відкриту чи лапароскопічну) рекомендують при апендициті у дітей із ожирінням? - чи є різниця в гістологічній картині видалених відростків глистів жирових та нежирних дітей у випадку апендициту однакової тяжкості? - чи грають роль стать і вік у захворюваності на апендицит різного ступеня тяжкості? - чи є різниця між нежирними та ожиріними дітьми в результаті операцій (ускладнення, післяопераційне знеболення, тривалість операції, кількість днів, проведених у лікарні)? - чи існує стан, що імітує апендицит, пов’язаний із ожирінням? 28

частоту запалення та перфорації апендектомії між ожирілими та не ожиреними дітьми досліджували як функцію віку та статі. Обстеження UH практикував лише дитячий рентгенолог. Специфічність, чутливість, позитивне прогностичне значення (PPÉ) та негативне прогностичне значення (NPÉ) ультразвукового дослідження обчислювали як функцію гістологічних досліджень. (Рисунок 5.1) Тестова хвороба присутня Хвороба відсутня Позитивний VP (істинно позитивний) ÁP (хибнопозитивний) Негативний ÁN (хибно негативний) VN (істинно негативний) Чутливість = VP/(VP + ÁN), Специфічність = VN/(VN + ÁP), Позитивне передбачувальне значення (PPÉ): VP/(VP + ÁP), Негативне прогнозне значення (NPÉ): VN/(VN + ÁN) 5.1. Рисунок: Розрахунок діагностичної цінності будь-якого тесту/тестового обстеження на КТ проводився лише для кількох дітей, тому їх результати неможливо статистично порівняти, вони не були предметом дисертації. Серед лабораторних досліджень оцінювали СРБ, кількість лейкоцитів (Fvs) та коефіцієнт нейтрофілів (нейтрофілів%). Рівень СРБ визначали за допомогою імунотурбідиметрії і вважали нормальним значенням нижче 0,9 мг/дл. Fvs та% нейтрофілів вимірювали на звичайному гематологічному автоматизованому аналізаторі. Кількість Fvs вважалася нормальною нижче 10,5x10 9/л, тоді як% нейтрофілів вважалася нормою нижче 75%. 30

порівнювати. У таких випадках криві ROC різних тестів можна нанести на рисунок, а ефективність тестів можна визначити на підставі отриманого показника. Інший варіант - порівняти площі під кривою, виконавши модифікований тест рангової суми Вілкоксона [36 - 38]. 33

6. Результати З 1228 дітей було встановлено, що 207 (16,9%) жирували, а 1021 (83,1%) мали нормальну вагу. Це співвідношення відповідало відповідним даним ірландської вікової групи [39]. Частка хлопчиків та дівчаток серед дітей, що страждають ожирінням, становила 54,6% (113) та 45,4% відповідно (94), а серед дітей, що не страждають ожирінням, 59,9% (612) та 40,1% (409). Середній вік на момент операції становив 10,6 років у пацієнтів із нормальною масою тіла порівняно з 10,5 років у дітей із ожирінням. Нормальна маса тіла Товста дитина n = 1021 (83,1%) n = 207 (16,9%) SZNA: 102 (9,9%) 51 (24,6%) * Гнійне запалення: 663 (64,9%) 124 (59,9%) Перфорація: 256 (25,1 %)) * 32 (15,5%) 6.1. Таблиця: Результати гістологічних досліджень для дітей із нормальною вагою та ожирінням (*: