Цей повний текст - відредагована та переглянута транскрипція лекції, прочитаної на IV дворічному міжнародному курсі наук з гастроентерології "Стеатогепатит", що відбувся 8 вересня 2001 р.
Організатори: Чилійське товариство гастроентерологів, Чилійська асоціація гепатологів та Латиноамериканська асоціація з вивчення печінки (ALEH).
Науковий редактор: д-р Хуан Карлос Гласінович.

неалкогольного

Алкогольне та неалкогольне ураження печінки охоплює широкий спектр захворювань печінки; Однак найголовніше - запобігти прогресуванню до цирозу, оскільки саме цей стан є причиною більшої частини захворюваності та смертності.

У галузі неалкогольної жирової терапії печінки на практиці ще нічого не зроблено на людях, але це зроблено на моделях тварин, з яких вийшли деякі потенційно корисні елементи для лікування цієї популяції пацієнтів. Ці моделі показали, що хвороба прогресує поетапно і що існує кілька епізодів, які можуть спровокувати початок ранньої стадії та перехід до середньої стадії. Поразка, яка спричиняє пізню стадію захворювання, є найбільш невідомою, тому можливі методи лікування на сьогодні спрямовані на більш ранні стадії.

Розробка початкового етапу

Модель миші ОБОБ Це дало можливість вивчати методи лікування на ранніх стадіях захворювання. Гіпотеза цієї моделі полягає в тому, що перша вдарити, або удар, який є стеатозом, збільшує вразливість для другого, тобто запалення. Звідки ви знаєте, що миша ОБОБ представлений стеатоз, запалення може бути викликане введенням ліпополісахариду (ЛПС), який стимулює еволюцію до стеатогепатиту, для вивчення факторів, що викликають стеатоз, можливих методів лікування та перспективи запобігання стеатогепатиту.

Миша ОБОБ є моделлю, в якій перше вдарити це вже сталося; жирова печінка розвинулася спонтанно, тому вона вже отримала перший напад, вона вже вразлива. Попереду секунда вдарити, як ендотоксин, що посилює запалення, він представляє стеатогепатит, який легко виникає у цих тварин, вразливих до ЛПС та запалення.

Миша ОБОБ страждає ожирінням, і, як відомо, у багатьох пацієнтів із ожирінням спостерігається безалкогольна жирова печінка, що припускає, що перша вдарити Це може бути ожиріння, хоча є дві інші альтернативи: дефіцит лептину та резистентність до інсуліну, оскільки обидва стани характерні для миші. ОБОБ.

Ожиріння
Довгий час вважалося, що перше вдарити це було ожиріння, поки деякі лабораторії не викликали відхилень у факторах транскрипції, що регулюють диференціацію та розвиток жирової тканини, і не змогли виробити нежирних мишей; однак вони представили той же фенотип, що і миші ОБОБ, тобто жирова печінка. Вони також відчували дефіцит лептину, оскільки він синтезується з жиру, і були резистентними до інсуліну.

Хоча вищезазначене не повторювалося у пацієнтів, ці експерименти на тваринах вказують на те, що перші вдарити Це не ожиріння, оскільки як жир, так і нежирна хвороба викликають дефіцит лептину та резистентність до інсуліну як альтернативи.

Дефіцит лептину
Для просування цієї лінії мишам з ожирінням вводили лептин, який став менш резистентним до інсуліну та частково повернув стеатоз. Коли лептин давали худим мишам, гіперінсулінемія, резистентність до інсуліну та дегенерація жиру також покращувались. Якщо це можна екстраполювати на людей, можливим лікуванням безалкогольної жирної печінки може бути лептин.

Спочатку лептин був визнаний гормоном, що регулює апетит, але він також регулює енергетичний гомеостаз і діє як важливий модулятор імунної системи, клітини якого (макрофаги та інші) мають до нього рецептори. Відомо, що макрофаги у мишей ОБОБ вони ненормальні, оскільки мають зміни у фагоцитозі та виробленні цитокінів, а також дефіцит певних лімфоцитарних популяцій, регульованих макрофагами. При введенні лептину мишам, що страждають ожирінням, це покращує як генетичну експресію цитокінів, так і депресію лімфоцитів, що свідчить про те, що лептин може діяти опосередковано через імунну систему.

Інші дослідники показали, що дефіцит лептину підвищує чутливість до токсину, спричиненого пошкодженням печінки, і пов’язаний з аномаліями макрофагів та дефіцитом популяцій лімфоцитів. Це відбувається навіть у звичайних тварин, яким вводять нейтралізуючі антитіла до лептину.

Лептин є дуже важливим імуномодулятором, і деякі зміни, які мають ці пацієнти, можуть бути пов’язані з дефіцитом лептину або зі зміною його сигналів, що пропонує можливе поле майбутнього лікування. Дефіцит лептину, ймовірно, вплине на імунні продукти та зробить гепатоцит більш вразливим до токсичних дій деяких цитокінів. Однак лептин виробляється в жирових клітинах, і більшість людей з ожирінням мають більшу кількість цих клітин, тому рівень лептину в них вищий; Це вказує на те, що, ймовірно, лептин діє опосередковано, впливаючи на імунну систему, і що, можливо, стеатоз печінки можна було б виправити, маніпулюючи іншим ефектом лептину, а саме покращенням стійкості до інсуліну.

Інсулінорезистентність
Цілком можливо, що алкогольна та безалкогольна жирова печінка має спільний механізм, заснований на змінах імунної системи, які виробляють резистентність до інсуліну. Відомо, що коли цей гормон взаємодіє з клітинами-носіями, його рецептори генерують багато сигналів та ефектів, і що резистентність до інсуліну виникає, коли, маючи інсулін та рецептор, його ефекти блокуються.

ФНО є причиною інсулінорезистентності, оскільки блокує вплив його сигналів. З огляду на це, було висловлено припущення, що якщо тварині бракує лептину, який є дуже чутливим до ФНО, їй доведеться покращити свою інсулінорезистентність, якщо їй вводять препарат, що підвищує чутливість печінки до цього гормону, і йому також доведеться поліпшити жирність печінки та зменшити TNF.

В одному дослідженні лікували мишей ОБОБ з метформіном (Глюкофаг) або гіпокалорійної дієти), протягом чотирьох тижнів, і спостерігалося, що лише в першій групі зменшився жир у печінці, що вказує на те, що дієта не покращує жирність печінки і підтверджує спостереження, що ожиріння не є причиною печінковий стеатоз. Метформін не тільки покращує стеатоз, але також ферменти печінки АЛАТ, АСТ та лужні фосфатази.

Можливі методи лікування: ФНО

Вже згадувалося, що покращення чутливості до інсуліну має щось спільне з ФНП. Сьогодні відомо, що метформін знижує регулювання експресії ФНП у печінці на регулювання, те, що називається підвищеною регуляцією генів, регульованих ФНП; одна з них кодує роз’єднуючий білок, який підвищений у тварин ОБОБ. Введення метформіну підвищує регуляцію ФНП та підсилює роз’єднуючий білок, що спричиняє депресію АТФ, так що вона збільшується.

Таким чином, препарати, що покращують чутливість до інсуліну в печінці, діють, пригнічуючи активність та експресію імуномодуляторів, таких як TNF; таким чином, життєздатність клітин печінки збільшується, синтез ліпідів у них змінюється і NAFL (безалкогольна жирова печінка) .

Взаємозв'язок між TNF та резистентністю до інсуліну існує як на алкогольній жирній печінці, так і на безалкогольній жировій печінці. Щоб з’ясувати походження TNF та причину його збільшення ожиріння, було проведено дослідження, в якому тваринам, які не мали рецепторів до TNF, вводили дієту, багату алкоголем, і було встановлено, що лише за умови, що ці рецептори були видалені був повністю попереджений алкогольний стеатоз. Це показує, що вживання алкоголю недостатньо для розвитку алкогольної хвороби печінки (хороша новина для тих, хто випиває більше трьох напоїв на тиждень, якщо у них немає рецепторів до TNF).

Інші дані показують, що зменшення TNF у печінці мишей із ожирінням змінює або усуває стеатоз печінки.

Ендогенне вироблення алкоголю бактеріальною флорою
З іншого боку, у 2000 році було показано, що миші ОБОБ які не вживають алкоголю, виробляють більш високі рівні етанолу за допомогою дослідження, в якому вимірювали вміст етанолу в диханні, який є дуже високим. Кількість алкоголю зменшується при обробці тварин протягом п’яти днів неоміцином, що зменшує розростання бактерій. У мишей ОБОБ, Виробництво етанолу збільшується з віком і має добові зміни: воно стає більшим вранці, після годування тварини, і може бути зменшено введенням антибіотиків, що знезаражують шлунково-кишковий тракт.

Безалкогольна жирова печінка може не існувати; Алкоголь можна приймати всередину або виробляти, і, можливо, розвиток моторики кишечника, що може бути пов’язано з ожирінням та діабетом, дозволяє надмірне розмноження певних типів бактерій, що виробляють алкоголь та ацетальдегід. Це змінює проникність кишечника і дозволяє виходити таким бактеріальним продуктам, як алкоголь, ацетальдгідроген та ендотоксини, які фільтруються через брижу. Це дуже важливе джерело цитокінів, які можуть надходити навіть не з печінки, а з розташованих тканин вище за течією, або вище за течією, і що, потрапляючи у зазначений орган, вони роблять гепатоцит стійким до інсуліну.

Тому вважалося, що неалкогольну хворобу печінки можна лікувати просто шляхом зміни кишкової бактеріальної флори. Це було б чудовим засобом лікування захворювання, яке у деяких людей може повільно прогресувати, оскільки воно буде безпечним, простим у вживанні та ефективним.

Пізніше було встановлено, що у людей із ожирінням, які мають високий ризик розвитку НАФЛ, вміст бактерій вище, а вміст етанолу в диханні - вище, безпосередньо відносно індексу тіла: чим вищий індекс тіла, тим більший відсоток людей, які виробляють високий рівень етанолу, що виявляється після закінчення терміну дії. Це піднімає ще одну можливість лікування НАФЛ, що можна було б дослідити на експериментальних моделях на мишах.

Як уже зазначалося, є дані, що низький рівень лептину пов'язаний з патологіями цитокінів, які можуть призвести до інсулінорезистентності та стеатозу печінки, і що, принаймні у мишей з дефіцитом лептину, введення лептину покращує результат.

В Національний інститут охорони здоров'я (NIH) у Сполучених Штатах проводить дослідження лептинової терапії у пацієнтів з ліподистрофією, яка характеризується дефіцитом жиру в організмі і, як наслідок, лептину. Ці люди повинні отримувати користь так само, як і худі миші.

Однак лептин може бути не найкращим засобом для лікування ожиріння, рівень якого вже високий. Для цих людей слід розглянути інші засоби, що покращують чутливість до інсуліну, починаючи з таких елементів, які вже рекомендовані, таких як збільшення фізичних вправ та модифікація дієти, що підвищують чутливість до інсуліну та покращують рівень ферментів. невідомо, чи запобігають вони прогресуванню до цирозу.

Інші методи лікування
Існує кілька інших альтернатив пригніченню вироблення цитокінів в алкогольній печінці - від пробіотиків, через антибіотики, антитіла проти ФНО та пентоксифіліну до кортикостероїдів.

Деякі препарати були спеціально створені для розвитку чутливості до інсуліну в клітинах печінки, такі як метформін - бігуанід, який незабаром вивчатимуть люди, та глітазони, які також можуть бути корисними. Проблема полягає в тому, що ці ліки можуть призвести до пошкодження печінки.