Вступ

Безалкогольна хвороба печінки стала поширеним станом через збільшення ожиріння. Першою подією є стеатоз печінки, причому неалкогольний стеатогепатит є найбільш агресивною формою неалкогольної хвороби печінки, оскільки може перерости у фіброз, цироз та гепатокарциному [1]. Термін неалкогольний стеатогепатит спочатку використовувався для опису гістопатологічних висновків, типових для алкогольної хвороби печінки у пацієнтів без значного вживання алкоголю (γ та β. Пероксисома, що активує проліферативний рецептор-α, експресується в печінці, нирках, серці, м’язах та жировій тканині, тоді як активаційний пероксисом проліферативний рецептор-b локалізується в мозку, жировій тканині та шкірі. Активуючі пероксисом проліферативні рецептори - γ (γ -2 та γ -3) експресуються в жировій тканині.

Активуючий пероксисом проліферативний рецептор - γ відіграє роль у чутливості до інсуліну та адипогенезі, оскільки регулює експресію генів, що беруть участь у бета-окисленні мітохондрій, пероксисом, печінки та скелетних м’язів. Активатор пероксисом проліферативний рецептор - γ 2 є центральним регулятором адипогенезу, сприяючи відкладенню надлишкових калорій в адипоцитах. Активація активуючого пероксисому проліферативного рецептора -γ сприяє секреції антигіперглікемічних адипокінів, таких як адипонектин [38].

Фіброз печінки
Фіброз печінки є наслідком утворення рубця у відповідь на гостре або хронічне пошкодження. Під час гострих пошкоджень зміни в архітектурі печінки є тимчасовими та оборотними. Перебуваючи в хронічній формі, відбувається прогресивне заміщення паренхіми рубцевою тканиною. Етіологічні агенти включають віруси, зловживання алкоголем, метаболічні, аутоімунні та колеостатичні захворювання. Гістологічно він характеризується майже у десять разів збільшенням відкладення білків позаклітинного матриксу та зміною його складу [39].

Основною фіброгенною популяцією є зоряні клітини печінки, оскільки вони є важливим джерелом позаклітинного матриксу. Після образу ці клітини зазнають явища, яке називається трансдиференціацією, що визначається експресією α-актину, втратою ретиноїдів, експресією цитокінів та факторів росту із запальним характером (інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлини-α), мітогенний (фактор росту, що отримується з тромбоцитів), проіброгенний (трансформуючий фактор росту-β, інтерлейкін-6), зниження експресії адипогенно-ліпогенних факторів та експресія рецепторів хемотаксичного фактора [40], [41].

Кінцеві продукти вдосконаленого глікування
Вони являють собою неоднорідну групу утворених молекул у природніх умовах шляхом глікування та окислення. Глікація є основною спонтанною причиною пошкодження білка та патологічних ускладнень, пов’язаних із цукровим діабетом 2 типу, атеросклерозом, нирковою недостатністю, фіброзом печінки та стеатогепатитом [42].

Реакція Майяра, відома як глікірування, є найбільш широко описаним шляхом утворення прогресивних кінцевих продуктів глікірування. Починається воно з нестабільного формування основи Шиффа, яка представляє собою перегрупування для отримання більш стабільної структури, утворюючи продукти, відомі як «продукти Амадорі». Вони мають карбонільні групи, які конденсуються з аміногрупами, що дає кінцеві продукти глибокого гликирования.

Збільшення виробництва продукції Amadori призводить до незворотних збитків, якщо механізми контролю їх надмірного утворення не діють. Встановлено, що у станах гіперглікемії та резистентності до інсуліну спостерігається збільшення продуктів Amadori, які в кінцевому рахунку сприяють утворенню розвинених кінцевих продуктів глікування [43].

Кінцеві продукти вдосконаленого глікування та неалкогольна хвороба печінки
Рівні сироваткових продуктів просунутих кінцевих продуктів глікування в звичайних умовах знаходяться в низьких концентраціях через їх постійний оборот. Їх можна виявити у природніх умовах як тільки рівень цукру підвищений, як при цукровому діабеті 2 типу [44].

Роль прогресивних кінцевих продуктів глікірування при фіброзі печінки є важливою через рівень епідемії, який набули стеатогепатит та метаболічний синдром, пов'язані з ожирінням. Обидва стани пов’язані зі збільшенням кінцевих продуктів гликозирования з їх рецепторами.

патогенез
Фігура 1. Еволюція неалкогольної хвороби печінки до стеатогепатиту.

Лікування

Немає жодної фармакологічної процедури, яка була б корисною для неалкогольної хвороби печінки. Незважаючи на те, що існує багато повідомлень про лікування, результати суперечливі. Рання діагностика є основою успішного лікування. Деякі із зазначених стратегій включають зміну способу життя, сенсибілізатори інсуліну, гіполіпідемічні засоби, антиоксиданти та цитопротектори [47].

Втручання у спосіб життя
Безалкогольна хвороба печінки пов’язана з надмірною вагою, нездоровим харчуванням та фізичною неактивністю. На прогресування до стеатогепатиту, крім того, що вони визначаються на генетичному рівні, впливають також такі фактори, як ожиріння, метаболічний синдром та цукровий діабет 2 типу; елементи, пов’язані з нездоровим способом життя.

З цієї точки зору керівництвом для ведення пацієнтів із стеатозом є модифікація способу життя. Різні повідомлення вказують на те, що зниження маси тіла на 5% покращує активність аланінтрасамінази, тоді як зниження на 10% зменшує стеатоз і некрозапалення [48].

Дослідження у пацієнтів з неалкогольною хворобою печінки протягом 11 тижнів з дієтою в 1000 кілокалорій на день з низьким вмістом вуглеводів повідомило про зменшення ваги на 7,6% та зниження концентрації триацилгліцерину в печінці на 38%. З іншого боку, на кетогенній дієті, яка тривала 24 тижні, було виявлено зниження на один-два рівні при стеатозі, а також некро запалення та центрилобулярний фіброз печінки. У той час як при харчуванні 800 кілокалорій на день на основі соєвого білка було виявлено зниження маси на 11% та зменшення аланінтрасамінази та аспартаттрасамінази на 21% та 13% відповідно [49].

Кох та співавт. [50], що втручання середземноморської дієти протягом шести тижнів знижує рівень жиру в печінці. Незважаючи на те, що участь фруктози у розвитку неалкогольної хвороби печінки відома, Чунг та співавт. Не виявили жодних зв'язків із напоями з високим вмістом фруктози та неалкогольною хворобою печінки [51]. Останні дані вказують на те, що дієта з низьким вмістом вуглеводів підходить для пацієнтів з неалкогольною хворобою печінки, оскільки споживання вуглеводів з високим вмістом сприяє печінковій резистентності [52]. Добавки з вітаміном Е значно зменшують аспартат-трансаміназу, аланін-трансаміназу та лужну фосфатазу, а також балонізацію гепатоцитів [53].

Підтримка стійкої низької ваги як міри зміни способу життя може бути важкою, і пацієнти з неалкогольною хворобою печінки можуть перерости у стеатогепатит. Тому баріатрична хірургія є хорошою альтернативою для лікування ожиріння. Це може включати не тільки втрату ваги (в межах 15,1 бала індексу маси тіла), але це також бере участь у вирішенні різних факторів, таких як нормалізація толерантності до інсуліну (що може призвести до вирішення діабету 2 типу). та зменшення серцево-судинного ризику. На біохімічному та гістологічному рівнях повідомляється про корисну роль баріатричної хірургії у пацієнтів з неалкогольною хворобою печінки. У мета-аналізі, проведеному Bower et al., Вони описують, що у пацієнтів, які перенесли баріатричну хірургію, частота розвитку стеатозу зменшилась на 50,2%, рівні стеатогепатиту - на 3,8%, а на балонізації гепатоцитів - на 67,7%, а також значення трансаміназ [54].

Вплив фізичної активності на неалкогольну хворобу печінки
Що стосується втручання у спосіб життя, яке включає фізичну активність, різні дослідження вказують на те, що воно впливає на зменшення стеатозу печінки, може зменшити прогресування до цирозу, покращити чутливість до інсуліну та серцево-судинне здоров'я. У цьому сенсі повідомляється, що програма з фізичним навантаженням більше 10 000 кілокалорій відображається у зменшенні внутрішньопечінкового жиру на 3,46%. Це значне зниження рівня вільних жирних кислот [55] та трансаміназ [56]. Однак бракує точної інформації щодо точної тривалості, необхідної для поліпшення стану у пацієнтів з неалкогольною хворобою печінки [57].

Фармакологічні методи лікування

Метформін
Зв'язок між інсулінорезистентністю та неалкогольною хворобою печінки робить інсулінорезистентність логічною терапевтичною метою. У цьому сенсі використовувались два класи наркотиків - бігуаніди та тіазолідиндіони..

Метформін - бігуанід, який використовується при лікуванні цукрового діабету 2 типу, оскільки він є сенсибілізатором інсуліну, зменшуючи таким чином гіперінсулінемію.

Основні його ефекти включають зменшення вироблення глюкози в печінці [58]. Повідомляється, що це дає сприятливі результати у пацієнтів із неалкогольною хворобою печінки. Значення амінотрансферази знизилися, можливо, через зменшення ваги [59]. Гістологічно було зареєстровано покращення рівнів стеатозу, некро запалення та фіброзу печінки. У пацієнтів зі стеатозом лікування метформіном у поєднанні з обмеженою ліпідами дієтою протягом шести місяців призвело до відновлення значень трансаміназ та чутливості до інсуліну [60]. Однак результати цього препарату суперечливі при стеатозі, навіть при стеатозі. У таблиці 1 узагальнено дослідження з цього приводу.

Таблиця 1. Фармакологічні засоби для лікування неалкогольної хвороби печінки.

Тіазолідиндіони
Піоглітазон та розиглітазон використовуються при лікуванні неалкогольної хвороби печінки для їх дії проти гіперінсулінемії. Sanyal та співавт. [71] повідомили, що піоглітазон знижує значення аспартат-трансамінази та аланін-трансамінази. Гістологічно спостерігали зменшення діапазонів стеатозу. Лікування протягом 48 тижнів (30 міліграмів на день) покращило біохімічний та гістологічний рівні. Однак його використання значно обмежене через збільшення ваги [72]. З іншого боку, Aithal та співавт. [73] не тільки спостерігали збільшення ваги, але й фіброз печінки.

Агоніст рецептора фарсеноїдів X
Це датчик жовчі, який відіграє важливу роль у його регуляції та гомеостазі холестерину, метаболізмі та чутливості до глюкози. Aguilar та ін. Повідомили про надмірну експресію X-фарсеноїдного рецептора у пацієнтів зі стеатогепатитом, але не у пацієнтів зі стеатозом, що свідчить про те, що X-фарсеноїдний рецептор бере участь у прогресуванні до стеатогепатиту [74].

Адипонектин
Адипонектин та його агоністи представляють перспективну терапію для лікування та/або профілактики дисфункцій печінки [75]. Структура ліків, що збільшують вироблення цього гормону, може представляти собою адекватне лікування для профілактики неалкогольної хвороби печінки [47].

Вітамін Е
Це ефективний антиоксидант, його застосування визнано відповідним засобом лікування для пацієнтів зі стеатогепатитом без діабету. У цих пацієнтів доповнення вітаміном Е знижувало рівень трансаміназ та стеатогепатиту [76]. Однак протилежні результати повідомляють Lavine et al. [64].

Статини
Вони є конкурентними інгібіторами гідроксиметил-коферменту А. Застосування розувастатину (10 міліграм на добу) нормалізувало ліпідний профіль, знизило значення трансаміназ та загальну роздільну здатність стеатогепатиту у п’яти з шести пацієнтів. Однак обмеженням цього дослідження була невелика кількість пацієнтів [77]. У той час як у дослідженні 22 пацієнтів лікування аторвастатином (80 міліграм на день) протягом шести місяців знижувало рівень трансаміназ разом із ліпідним профілем [78].

Завершення

Безалкогольна хвороба печінки є найпоширенішим розладом печінки, вона стає дедалі більшою проблемою у всьому світі і вважається проявом метаболічного синдрому в печінці. Через високу частоту та поширеність ожиріння воно вже вважається пандемією. Тому це проблема охорони здоров’я. Ця ситуація викликає тривогу для нашої країни в даний час та в найближчі роки, враховуючи, що в даний час Мексика посідає перше місце серед дітей із ожирінням та друге серед дорослих у світі.

Незважаючи на досягнення в галузі неалкогольної хвороби печінки, важливі питання залишаються вирішеними під час розслідування розвитку ранніх маркерів захворювання. Також необхідні дослідження на молекулярному, біохімічному та генетичному рівнях для встановлення адекватних терапевтичних стратегій. Як було виявлено, лікування неалкогольної хвороби печінки є суперечливим. З нашої точки зору, втручання та зміни способу життя є важливими для боротьби з ожирінням, метаболічним синдромом та цукровим діабетом 2 типу.

Декларація про конфлікт інтересів
Автори заповнили бланк декларації ICMJE про конфлікт інтересів, перекладений на іспанську Medwave, та заявляють, що вони не отримали фінансування для звіту; не мати фінансових відносин з організаціями, які можуть зацікавити публікацію статті, протягом останніх трьох років; і відсутність інших стосунків або діяльності, які можуть вплинути на опубліковану статтю. Форми можна запитати, зв’язавшись з відповідальним автором або редакційним керівництвом Журналу.

Фінансування
Автори заявляють, що зовнішніх джерел фінансування не було.