ПАТОЛОГІЯ ЕНДОКРИНОВОГО ПІДШЛУНКУ 1. Цукровий діабет 2. НЕ пухлини Доктор Каталін Борка 2017

пенкрею

ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ ГІПОІНСУЛІНЕМІЯ ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ Кінцева стадія захворювання нирок Сліпота дорослих

День, започаткований Міжнародною федерацією діабету (IDF) та ВООЗ, відзначається 14 листопада, щоб відзначити день народження Фредеріка Бантінга, який разом із Чарльзом Бестом сприяв відкриттю інсуліну в 1922 році - рятувального лікування діабету пацієнтів. 347 мільйонів людей у ​​всьому світі страждають на діабет. Понад 80% людей з діабетом проживають у країнах з низьким та середнім рівнем доходу. ВООЗ прогнозує, що смертність від діабету вдвічі збільшиться між 2005 і 2030 роками.

Інцидент Професійні рекомендації Міністерства охорони здоров'я Кількість хворих на цукровий діабет (старше 20 років), які утримувались у 2000 році на рівні 171 мільйон, як очікується, збільшиться до 366 мільйонів до 2030 року. Частоту відомого діабету в Угорщині можна оцінити в 5,0-5,5%, тобто приблизно півмільйона громадян Угорщини страждають на діабет. У Європі поширеність ІГТ у деяких країнах становила від 2,2 до 8,6%. до 2025 року цукровий діабет вражатиме кожного 10-го жителя Угорщини. Атлас діабету, Міжнародна діабетична асоціація (IDF), 2006 р. В Угорщині: 2 діабетики втрачають зір щодня. 7 хворих на цукровий діабет проходять щоденну ампутацію

Діагностика цукрового діабету - Цукор у крові натще - Стрес-тест (ОГТТ)

Здорові латенси - маніфестний тест на стрес-тест на провокацію через ротову порожнину (OGTT) 14 Діабет 7 4,5 IGT Звичайний 75 г глюкози Мінімум 30 60 90 120

РІВЕНЬ ЦУКРУ КРОВІ - 2012 Нормальна толерантність до глюкози: Рівень цукру в крові натще = 5,6 de = 7,8 de = 7,0 OGTT 2 години значення> = 11,1

Ефект інсуліну - АНАБОЛЬНИЙ ЕФЕКТ - Адипоцити: Поглинання глюкози, Ліпогенез, Ліполіз Печінка: Глюконеогенез, Синтез глікогену, Ліпогенез М’язова тканина: Поглинання глюкози, Синтез глікогену, Синтез білка - МІТОГЕННИЙ ЕФЕКТ - Ріст ДНК, Ріст клітин

Патофізіологічні причини симптомів Інсуліновий дефіцит (абсолютний, відносний) стан Глюкоза не може потрапляти в м’язові та жирові клітини: рівень цукру в крові зростає, ендогенний голод Глюконеогенез збільшується в печінці: рівень цукру в крові додатково збільшує рівень глюкози в крові від розпаду: М’язова слабкість Енергія походить від вільних жирних кислот, що виділяються з жирової тканини: Гіперліпідемія. Окислювальна здатність жирних кислот обмежена: оцтова кислота, гідроксимасляна кислота, ацетон (кетонові тіла): ацидозна кома: кетонові тіла токсичні, втрата Na та води

Цукровий діабет Класифікація ВООЗ Ювенільна СД типу I: 4,5% від загальної СД (ІЗСД) Діабет ІІ типу у дорослих: первинний інсулінонезалежний (НІЗДМ) (95%) СУДОВИЙ діабет типу зрілості у молодих людей) Ювенільні мутації НІЗД 4, глюкокіназа, IPF, Neuro-D1

КЛАСИФІКАЦІЯ ЦУКРОВОГО ЦУКРОВОГО ЦУКРУ I. Діабет 1 типу (руйнування В-клітин, як правило, призводить до абсолютного дефіциту інсуліну) A. Імуно опосередкований B. Ідіопатичний II. Діабет 2 типу (може варіюватися від переважно інсулінорезистентності з відносною недостатністю інсуліну до переважно секреторного дефекту при інсулінорезистентності) III. Інші специфічні типи A. Генетичні дефекти функції b-клітин 1. Хромосома 12, HNF-1a (MODY3) 2. Хромосома 7, глюкокіназа (MODY2) 3. Хромосома 20, HNF-4a (MODY1) 4. Хромосома 13, промотор інсуліну фактор-1 (IPF-1; MODY4) 5. Хромосома 17, HNF-1b (MODY5) 6. Хромосома 2, NeuroD1 (MODY6) 7. Мітохондріальна ДНК 8. Інші B. Генетичні дефекти дії інсуліну 1. Інсулінорезистентність типу A 2. Гном 3. Синдром Рабсона-Менденхолла 4. Ліпоатрофічний діабет 5. Інші C. Хвороби екзокринної підшлункової залози 1. Панкреатит 2. Травма/панкреатектомія 3. Неоплазія 4. Кістозний фіброз 5. Гемохроматоз 6. Фіброкалькульозна панкреатопатія

D. Ендокринопатії 1. Акромегалія 2. Синдром Кушинга 3. Глюкагонома 4. Феохромоцитома 5. Гіпертиреоз 6. Соматостатинома 7. Альдостеронома Е. Індукований наркотиками або хімічними речовинами 1. Вакор 2. Пентамідин 3. Нікотинова кислота 4. Глюкокортикоїди 5. Гормон щитовидної залози 6 Діазоксид 7. b-адренергічні агоністи 8. Тіазиди 9. Дилантин 10. g-інтерферон 11. Інші F. Інфекції 1. Вроджена краснуха 2. Цитомегаловірус 3. Інші G. Непоширені форми імуно-опосередкованого діабету 1. Синдром Стіфа-Мен 2. Антитіла до інсулінових рецепторів 3. Інші H. Інші генетичні синдроми, іноді пов’язані з діабетом 1. Синдром Дауна 2. Синдром Клайнфельтера 3. Синдром Тернера 4. Синдром вольфраму 5. Атаксія Фрідрайха 6. Хорея Хантінгтона 7. Синдром Лоуренса-Мун-Бідля 8 Міотонічна дистрофія 9. Порфірія 10. Синдром Прадера-Віллі 11. Інші IV. Гестаційний цукровий діабет

Діабет I типу Аутоімунна хвороба Генетичний Praedispositio 6. kr. Рецептор клітин HLA DR3 HLA DR4 (CTLA-4) Екзогенні причини Молекулярна імітація вірусу (паротит, краснуха/Пікорна/Коксакі 4B) Антитіла до коров’ячого молока перехресно реагують з β-клітинами Β Відсутність клітин через зниження автоімунітету Глюкоза Інсулін)

Автореактивні лімфоцити Лімфоцити CD4 - цитотоксичні Т (CD8) лімфоцити, які пошкоджують β-клітини Цитокіни (CD8 ly) Т-клітини: INF-γ, Макрофаги: TNF, IL-1 Антиантитіла до неоантигенів Антиінсулінові аутоантитіла Глутаматне антитіло проти транспортного білка на цитоплазматику А проти острівцевих клітин Якщо 90% β-клітин пошкоджено: ДМ проявляється

Тип I ЦД Початкова стадія: лімфоцитарний інсуліт Кінцева стадія: майже повний дефіцит β-клітин Інсуліт

Полігландулярний аутоімунний тип I (рідко): гіпопаратиреоз Хронічний кандидоз Надниркова недостатність Гіпогонадизм Гіпотиреоз Тип II: синдром Надниркова недостатність Гіпотиреоз Тип-I-Цукровий діабет Гіпогонадизм A. rec, Chr 21 HLA

Діабет ІІ типу Ожиріння відіграє важливу роль у патогенезі Кількість β-клітин дещо знижується або є нормальною, рівень інсуліну в сироватці часто все ще залишається нормальним Після затримки споживання глюкози або зниження рівня інсуліну в сироватці крові

Цукровий діабет II типу Патогенез ГЕНЕТИЧНИЙ ПРЕДИСПОЗІЦІЯ Сімейні аномалії генів (відносно хворого на цукровий діабет: 20-40%) ЖИТТЯ Ожиріння Аномальна секреція інсуліну Периферична резистентність до інсуліну Зниження споживання глюкози

Аномальна секреція інсуліну β-клітинна дисфункція Причина невідома Ліпотоксичність Глікотоксичність (хронічна гіперглікемія) Повільне збільшення інсуліну після підвищення рівня глюкози в крові, згодом припинення кількості β-клітин зменшується, відкладення амілоїдів (причина чи наслідок?)

Резистентність до інсуліну Рецептор інсуліну Рецептор інсуліну: Точкові мутації Пост-рецепторні аномалії Ожиріння Вільні жирні кислоти: ліпотоксичні білки: Пост-рецепторні відхилення Адипоцитокін: Гормон: Лептин, Адипонектин, Резистин PPAR-γ (Рецептор, що активується проліфератором пероксисом) -γ, Секреція інсуліну Тіазу

У половині випадків: нормальне зображення тканини Амілоїдоз на островах Амілін: Продукт розпаду інсуліну (IAPP, амілоїдний поліпептид на острові) без дефіциту β-клітин

Гострі ускладнення, що загрожують життю діабету Кома Ketoacidoticus (IDDM) Hyperosmolaris (NIDDM) Інфекції

Патологія цукрового діабету

ПРИЧИНИ ПІЗНІХ УСКЛАДНЕНЬ Метаболічний шлях поліолу: Перетворення глюкози-сорбіту: Сорбіт: токсин ретинопатія діабетика, нейропатія, катаракта, нефропатія, аортальний склероз Гліколіз білків AGE (розвинені кінцеві продукти гліколізу) LDL, VS, Alb ускладнення Атінотерапія C: активізація V, TGF-β: EC-матриця, потовщення BM

Пізні ускладнення діабету 1. Мікроангіопатія потовщення БМ, мікроаневризми інтимафіброзу Ретинопатія Гломерулосклероз Інсульт 4. Невропатія 5. Нефропатія 6. Інфекції 7. ​​Глаукома 8. Катаракта 2. Макроангіопатія Атеросклероз Інфаркт: серце, мозок Периферичний кровоносний завар

Гломерули Nephropathia diabetica Потовщення капіляра БМ: капіляр повної довжини Дифузний мезангіальний склероз: мезангіальний матрикс, мезангіальні клітини, BM вузликовий гломерулосклероз: некроз КІММЕЛЬСТІЕЛЬ-ВІЛЬСОН

Діабетична печінка Діабетичні перфоровані ядра (Лохкерн): частинки глікогену, що відкладаються в каріоплазмі: глікоген виділяється під час секціонування Degeneratio adiposa hepatis - гіперліпідемія

Нейропатія діабетика Мікроангіопатія судин, що живлять нерви Пряма токсичність сорбіту Підвищена проникність капілярів: набряк Пар/Гіпестезія Гіпотонія Діарея/Обстипація Порушення ковтання Запор, діарея Проблеми з сечовиділенням Ортостатична гіпотензія Еректильна дисфункція

Інфекції Порушення функції гранулоцитів, порушення загоєння ран: імунодепресивний фурункул, пієлонефрит з папіланекрозом, пневмонія Грибкові інфекції (кандидоз) У разі зараження або хірургічного втручання потреби хворих на цукровий діабет в інсуліні зростають

Шкіра (діабетична стопа) Діабетична виразка (невропатія, трофічні розлади) Necrobiosis lipoidica diabeticorum (конфлюентні гранульоми)

Гестаційний діабет Вагітність: 1-2% Норма глюкози в крові після пологів або маніфестного діабету Дитина: гіперплазія β-клітин, постнатальна гіпоглікемія Панове: вага при народженні більше 4,5 кг Дихальна недостатність, мертвонародження, порушення розвитку

Нейроендокринні (NE) пухлини

Гіперплазія острівних клітин при хронічному панкреатиті Гіперплазія: клітини α та ß фізіологічно розташовані

Незидіобластоз Гіпоглікемія з гіперінсулінізмом Дуктуло-інсулярний комплекс Дифузна або фокальна реактивна гіперплазія β-клітин У новонароджених головним чином Причина невідома

Захворюваність на пухлини NE 5/100 000 жителів Легке, тонкий кишечник, апендикс, підшлункова залоза Journal of Clinical Oncology, Vol 26, 2008: pp. 3063-3072

Локалізація нейроендокринних пухлин. Модлін та співавт. 5-десятирічний аналіз раку карциноїдних пухлин 13, 715, 2003

Нейроендокринні (APUD) клітини Виробництво нейромедіатора, нейромодулятора або нейропептиду Наявність нейросекреторних гранул щільного ядра, з яких гормони виходять за допомогою екзоцитозу Відсутність аксонів та синапсів Наявність маркерів NE

ЗАГАЛЬНІ МАРКЕРИ ДИФЕРЕНЦІАЦІЇ НЕЙРОЕНДОКРИНУ Гранули Синаптофізин Хромогранін Ту маркер Cytosol NSE Мембранно зв'язаний CD56, n-cam СПЕЦИФІЧНІ МАРКЕРИ ДЛЯ ДИФЕРЕНЦІАЦІЇ ЕНДОКРИНУ

Номенклатура - GEP-NET Carcinoid XX. s. початок 1907 р. - Пухлини з кращим прогнозом при оберндорферських карциномах Морфологічна та срібляста (аргірофільні клітини) ознака Frankfurter Zeitschrift für Pathologie Zalatnai A. Медичне навчання, 2006 M Schott et al. Dtsch Arztebl Int 2011

1960-ті Передня кишка: легені, шлунок, дванадцятипала кишка, верхня кишка, підшлункова залоза Середня кишка: клубова кишка, апендикс, кишка Передня кишка: товста кишка, пряма кишка ВООЗ 1980 Карциноїдний синдром викликається лише серотонінопродукуючими пухлинами

ВООЗ 1980 GEP-NET ХОЗ 2000 GEP-NET I. Карциноїд 1. Добре розл. NE пухлина (WDNET) Карциноїд Атиповий карциноїд II. Мукокарциноїд III. Змішана карциноїдна аденокарцинома IV. Псевдопухлинне ураження - аденома - невизначена/межова 2. Добре розл. Св.н.е. (WDNEC) 3. Погано розл. Св.н.е./дрібноклітинний куб. (PDNEC) 4. Змішаний екзокриндокринний куб. (MEEC/MANEC) 1. NET G1 2. NET G2 WHO 2010 GEP-NET Карциноїд 3. NEC G3 малий/великоклітинний 4. Змішана екзокриндокринна куб. (MEEC/MANEC) 5. Пухлиноподібне ураження (TLL) 5. Пухлинне ураження (TLL)

Гідність НЕЙРОЕНДОКРИННИХ ПУХЛИНИ ПОТЕНЦІАЛЬНО ЗЛОЯКОВІ ПУХЛИНИ

Пухлини NE Гістопатологічний діагноз 2010 1. ВООЗ (NET, NEC) 2. Ступінь 3. TNM UICC

Індекс ступеня Ki67 Ступінь Мітоз I 3% 20%> 20 мітоз/10 ННЛ

TNM версія 7 - 2010 T1 T2 T3 T4 Підшлункова залоза, 2 см Підшлункова залоза, 2 см Перипанкреатичне поширення, але не інфільтрує великі судини (Tr. Coeliacus, a. Mes.sup.) Інфільтрує великі судини (Tr. Coeliacus, a. Mes. .sup.) проникає

ПУХЛИНИ ПІДШЛИНКОВОЇ ЗАЛОЗИ (PNET) 1-2% від загальної кількості пухлин підшлункової залози Непродукуючий гормон, що продукує Функціональний нефункціонуючий Дорослий (середній вік: 58 років), чоловік = жінка Етіологія: Familiaris PNET MEN1 VHL NF1 Sclerosis tuberosa

Спорадичні пухлини NE DAXX, ATRX: комплекс транскрипції/ремоделювання хроматину Гени PNET PDAC MEN1 44% 0% DAXX, ATRX 43% 0% Гени в шляху mtor 15% 0,80% TP53 3% 85% KRAS 0% 100% CDKN2A 0% 25% TGFBR1, SMAD3, SMAD4 0% 38% Jiao Y et al, Science, 2011

ПУХЛИНИ ОСТРОВОЇ КЛІТИНИ

Інсулінома - доброякісні β-клітини - Гіпоглікемія - Голова, солітер, мультиплекс

Глюкагонома - α-клітинна злоякісна форма - СД, бульозні некротизуючі ураження шкіри - зустрічається у жінок в менопаузі

- G-клітини злоякісної гастриноми - Голова підшлункової залози, стінка дванадцятипалої кишки та м’які тканини навколо підшлункової залози - Гіперплазія тім'яних клітин: синдром Золлінгера-Еллісона - Soliter

Соматостатинома - β-клітинна злоякісна - синдром соматостатиноми: діабет, жовчнокам'яна хвороба, діарея, гіпохлоргідрія, втрата ваги, анемія

- PP клітини злоякісні VIPoma - синдром Вернера-Моррісона (WDHA: водна діарея, гіпокаліємія, ахлоргідрія) - синдром MEN1

Множинна ендокринна неоплазія Чоловічий синдром Множинні ендокринні органи Молодший вік Мультифокальний всередині залози Більш агресивні пухлини Пухлинам передує безсимптомна гіперплазія

ЧОЛОВІКИ - СИНДРОМ Мультиплексна ендокринна неоплазія ЧОЛОВІКИ (синдром Вермера): (Kr.: 11q13) - Аденома гіпофіза - Паращитовидна залоза: Гіперплазія, Щитовидна залоза: С-клітинна гіперплазія - Підшлункова залоза: Ендокринні пухлини - Надниркова залоза: Coticalis II.) ( Синдром сіпплеса):( Кр.: 10) - Щитовидна залоза: медулярна карцинома - Феохромоцитома - Паратиреоїдна залоза: Гіперплазія ЧОЛОВІКИ III. (IIb.): (Кр.: Невідомо) - Щитовидна залоза: карцинома медулярної тканини - Феохромоцитома - Марліон, як габітус

Частота синдрому MEN-1 (Вермера): 1/30 000 50000 11q13, середньостатистична. успадкування Ген-супресор пухлини розвивається у 30-85% пухлин

Паратиреоїдна гіперплазія (90%) Впливає на всі залози Пухлина підшлункової залози (80%) множинна, злоякісна Інсулінома, гастринома Аденома гіпофіза (65%) Пролактинома Соматотропна аденома, що продукує гормон Гіперплазія кори надниркових залоз 3р Карцинома щитовидної залози, С-клітинна гіперплазія щитовидної залози, щитовидна залоза

MEN-2 синдром RET онкогенний, 10q11.2, авт. Купол. MEN-2A (синдром Сіппле) - Щитовидна залоза: множинна медулярна карцинома - Феохромоцитома - Паратиреоїдна залоза: Гіперплазія

хвороба фон Гіппеля Ліндау Частота: мутація гена-супресора 1/40000 vhl (3 р. до н. е.). Кісти нирок та підшлункової залози, ниркова карцинома, пухлини NE, феохромоцитоми, парагангліоми, KIR гемангіобластома, лімфангіома, епідидимальна цистаденома