Вступ

статус

Біодоступність, абсорбція та метаболізм фолієвої кислоти

"Фолат" - загальний термін, який охоплює всі сполуки з вітамінною активністю, подібними до фолієвої кислоти - також званий вітаміном В9 -, вітаміни групи В 3,4. Фолат присутній у різних кількостях у багатьох продуктах харчування, як показано в таблиці 15. Знижена форма, в якій фолієві речовини містяться в їжі, робить їх дуже нестійкими і легко розкладаються, тому організм засвоює лише 50% фолатів, якщо вони споживаються з їжею 5. Фолієва кислота (ФА), навпаки, є синтетичною версією фолатів, більш окисленою та стабільною, і біодоступність якої становить близько 100%, знижуючись до 85%, якщо вживати її з їжею. Завдяки кращій біодоступності ФА, з 1946 р. Він починає синтезуватися і є формою, яка зазвичай використовується для добавки та укріплення 6,7, які зазвичай є найкращим варіантом для підтримки оптимального рівня фолатів 4 .

Щоб скорегувати різницю в поглинанні між фолієвими продуктами та синтетичною версією фолієвої кислоти, використовується дієтичний фолатний еквівалент (DFE), що відображає більшу біодоступність синтетичного ФА з добавок та збагачених продуктів, кожен 1 мкг фолієвої кислоти еквівалентний 1,7 мкг природного фолату 8 .

Потрапляючи в організм, фолати не можуть перетинати мембрани, якщо їх молекула спочатку не порушується, в залежній від цинку реакції, що каталізується в мембрані ентероцитів ферментом ɣ-глутаміл-карбоксипептидаза. Всмоктування відновленої форми фолату, як і FA, відбувається в проксимальній частині тонкої кишки активними рН-залежними транспортерами 9. Переважаючою формою фолатів у крові є 5-MTHF (5-метил-тетрагідрофолат), який може вільно циркулювати або зв’язуватися з транспортом білків. Активною формою фолатів є тетрагідрофолат (ТГФ), в якому вони трансформуються всередині клітин з 5-MTHF в реакції, каталізованій ферментом метіонінсинтетазою (МС) 5. Що стосується виведення фолієвої кислоти, вона відбувається через сечу та жовч, але велика кількість реабсорбується за допомогою ентерогепатичної рециркуляції 9. Таким чином, за нормальних умов фолат має низький рівень обороту, період напіввиведення становить більше 100 днів 6 .

Фізіологічне значення фолатів

ТГФ діє як кофермент для численних важливих метаболічних реакцій, беручи участь в якості донора та акцептора 1-вуглецю 10 одиниць. Деякі життєво важливі процеси, в яких бере участь фолієва кислота - разом із вітаміном В12 - це синтез та відновлення нуклеїнових кислот (ДНК та РНК), які необхідні для нормального дозрівання еритроцитів 5. Отже, реплікація клітин, генетичне програмування за допомогою метилювання та внутрішньоклітинної сигналізації - це деякі з життєво важливих фізіологічних ситуацій, в яких фолієві органи втручаються і які мають місце в конкретні моменти життя 7. Вагітність, дитинство та лактація є ключовими моментами розвитку організму через високі темпи росту та розмноження клітин; однак, це не єдині життєво важливі періоди, коли фолієва кислота необхідна, оскільки оборот клітин та відновлення генетичного матеріалу - це процеси, які відбуваються постійно протягом усього життя. Безперечно, що вимоги до ПА зростають на згаданих вище стадіях, і саме тому керівні принципи RDI (Рекомендований щоденний прийом) також змінюються в різні періоди життя (Таблиця 2).

Метаболізм 1-вуглецю також включає перетворення гомоцистеїну (Hcy) в метіонін, який згодом перетвориться на S-аденозилметионін (SAM). Таким чином, рівень фолату в організмі безпосередньо пов'язаний з рівнем SAM, який діє як донор метилу в сотнях хімічних реакцій, виділяючи метилювання ДНК і РНК, нейромедіаторів, фосфоліпідів клітинної мембрани, гормонів та мієліну 10, одинадцять .

Дефекти нервової трубки (NTD), які включають ананцефалію, роздвоєння хребта та енцефалоцеле, є провідною та найвідомішою мальформацією при народженні, що виникає внаслідок неадекватного рівня перицепції фолієвої кислоти. З тих пір, як ця взаємозв'язок була вперше встановлена, більше вроджених відхилень було пов'язано з рівнем фолієвої кислоти до, під час і після вагітності, деякі з найбільш вивчених - це розщелина губи, розщелина піднебіння, певні вади серця, а також розлад аутистичного спектру та інші когнітивні ускладнення.

Гомоцистеїн та гіпергомоцистеїнемія

Метаболізм Hcy складається з двох альтернативних шляхів, при яких різні вітаміни групи В. вступають в якості кофакторів. Гомоцистеїн може бути реметильований до метіоніну за допомогою MS, ферменту з активністю метилтрансферази (MT), який потребує 5-MTHF як донора метилу і вітамін В12 як кофактор.

Іншим шляхом елімінації Hcy є транссульфуризація, при якій Hcy перетворюється в цистеїн в результаті ферментативної реакції, яка передбачає присутність вітаміну В6 як кофактора 11,12. Збільшення концентрації загального гомоцистеїну (tHcy) називається гіпергомоцистеїнемією (HHCY) і є ознакою зниження активності циклу метилювання, що може бути наслідком дефіциту фолієвої кислоти або недостатності в участі ферментів в метаболізмі фолат-гомоцистеїну. Є дані про зниження концентрації tHcy після періоду прийому фолієвої кислоти 13, що підтверджує першу гіпотезу, але слід також підкреслити існування поліморфізму 677CàT гена MTHFR.

Від 5% до 15% загальної популяції має цей варіант гена, який кодує фермент 5,10-метилентетрагідрофолат-редуктазу (MTHFR), активність якого необхідна для каталізації перетворення Hcy в метіонін. Мутація знижує активність ферменту, тому особи, що носять цей генотип, потребують більшого споживання харчової фолієвої кислоти, щоб досягти оптимального рівня фолатної кислоти в плазмі. Отже, поліморфізм 677CàT є фактором ризику дефіциту фолієвої кислоти та розвитку HHCY 14 .

Кілька досліджень показують, що HHCY може брати участь в етіології серцево-судинних захворювань, демієлінізації, невропатій, депресії та когнітивних розладів як механізм дії, що лежить в основі дефіциту фолієвої кислоти 15,16

Фізіологія вагітності

Вагітність пов'язана зі збільшенням швидкості проліферації клітин та 1-вуглецевого метаболізму. На додаток до синтезу та відновлення геному, регуляції експресії генів та синтезу нейромедіаторів, активність SAM має велике значення під час гестації. SAM бере участь у метилюванні ДНК, яке, в свою чергу, бере участь у епігенетичному механізмі, змінюючи експресію генів 17,18. Участь фолієвої кислоти в цих процесах робить її необхідною для росту і розвитку плода, а також для здоров'я матері 19. .

Фізіологічні зміни, що відбуваються в організмі під час вагітності, включаючи збільшення обсягу крові та гематокриту, а також ріст плода, вимагають поживних речовин, зокрема ФА, в 5-10 разів більше, ніж у невагітної жінки 4 .

Підтримання оптимального рівня ПА має вирішальне значення для здоров’я нащадків, оскільки розвиток плода реагує постійними адаптаціями до обмежень у харчуванні протягом критичного періоду, такого як вагітність 20. Під час гестації епігенетика бере участь у програмуванні генів плода, тому для хорошого розвитку плода дуже важливо, щоб цей процес робився правильно; низький рівень фолієвої кислоти призводить до гіпометилювання певних областей генетичного матеріалу плода (широко задокументований у дітей із розладом спектру аутизму, АСД для його абревіатури англійською мовою), що може спровокувати численні патології, які почнуться в зрілому віці, хоча його походження полягає в ембріональному розвитку 18,21 .

Як прийшли до висновку кількох досліджень, внутрішньоутробний ріст 22 також визначається розвитком плаценти, яка вразлива до перицептивного статусу фолієвої речовини матері. Кілька доказів вказують на зв'язок між патологічними змінами плаценти (розрив або інфаркт), прееклампсією та спонтанними абортами з неадекватним рівнем фолатів. Існує також статистично значуща зворотна залежність між концентрацією фолатів та ризиком повторного викидня, що свідчить про захисний ефект підвищеного рівня фолатів у сироватці крові 23 .

Дефіцит фолієвої кислоти та вагітність

Низький рівень фолієвої кислоти може бути обумовлений недостатнім споживанням, недостатністю у вживанні, надмірною вагою/ожирінням, зловживанням алкоголем та захворюваннями печінки, фенотипом 677CàT, порушенням всмоктування, курінням, дефіцитом ферментів та підвищеними потребами під час вагітності та годування груддю або втручанням у ліки (протисудомні засоби, оральні контрацептиви, серед інших) 5.24 .

Недостатній рівень періцепції фолієвої кислоти та низький рівень споживання фолієвої кислоти під час вагітності пов’язані з великою кількістю вроджених вад, пов’язаних також із генетичними та екологічними факторами, що діють до зачаття або на ранніх термінах вагітності. Вроджені вади, які можуть бути помітні відразу чи пізніше, можуть спричиняти проблеми протягом усього життя, які впливають на здоров'я, ріст та навчання 24 .

Однією з найпоширеніших вроджених вад є дефекти нервової трубки, які виникають під час структурного розвитку нервової трубки - процесу, який завершується до 28 днів вагітності. З 1990-х років вплив добавок ФА на зменшення захворюваності на НТД був відомий 10, і згодом було помічено, що ФА може мати захисний ефект проти інших вроджених дефектів, таких як серцево-судинні дисфункції, синдром Дауна, вада розвитку кінцівки, розщеплення губи або сечовивідних шляхів 24,25 .

Дефіцит фолієвої кислоти на періконцепційній стадії та під час вагітності не тільки негативно впливає на ембріональний розвиток та ріст плоду, але, згідно з даними, негативно впливає на здоров’я матері. Мегалобластна анемія вражає приблизно 40% вагітних жінок і пов’язана зі збільшенням захворюваності та смертності у цій групі населення. Мегалобластна анемія - типовий симптом дефіциту фолієвої кислоти, який з’являється на останніх термінах вагітності та пов’язаний із спонтанним абортом, передчасними пологами та низькою вагою при народженні з усіма наслідками, про які йшлося вище. Недостатня кількість фолієвої кислоти призводить до дисфункції синтезу та репарації ДНК, що породжує фрагментацію генетичного матеріалу та порушення клітинного ділення. Зменшення поділу еритроцитів призводить до макроцитарних клітин крові без функціональної здатності, і якщо їх не лікувати, результат може бути фатальним 9 .

Периконцепційна добавка фолієвої кислоти

У 2001 р. Wald та співавт. 41 продемонстрували, що 0,8 мг/добу є оптимальною дозою FA для зниження рівня tHcy. Ці дані свідчать про те, що доповнення періконцепційною ФА зменшує як появу, так і повторність НТД, що підтверджує великі наукові дані, зібрані в Кокрановському огляді De-Regil et al. Що стосується Hcy, було проведено кілька досліджень втручання, гіпотеза яких базується на добавці вітамінів групи В як захисту від поведінкових та когнітивних розладів. Незважаючи на зусилля, результати не показують суттєвих доказів того, що добавки є ефективними у профілактиці когнітивних труднощів, що може бути пов'язано з невідповідністю проведених досліджень та/або низькою якістю їх 42 .

Надлишок фолієвої кислоти і вагітність

Висновки