пероральні

Безкоштовний доступ до оновленого електронного договору.
Навігатор тем знань з нефрології.

Видання Нефрологічної редакційної групи Іспанського товариства нефрології.
Зверніться до інших публікацій S.E.N.

Редактори

Ангел Л. М. Франциско

Лара Бельмар Вега

Нефрологічна служба. Університетська лікарня імені Маркеса де Вальдецилли. Сантандер (Іспанія)

Пацієнти з хронічною хворобою нирок (ХБН) мають геморагічну та тромботичну тенденції, тому показання до антикоагуляції у разі ФП є складним. ФП є найпоширенішою хронічною серцевою аритмією, особливо тромбоемболія та ішемічний інсульт є найважливішими ускладненнями. В останні роки були розроблені нові пероральні антикоагулянти, які показали перевагу над класичними антагоністами вітаміну К (VKA) у профілактиці інсульту, системної емболії та ризику кровотеч, що є ефективною альтернативою їм.

Пацієнти з ХХН представляють проблему, яку важко вирішити у щоденній клінічній практиці. З одного боку, у них спостерігається тенденція до кровотеч через зміну первинного гемостазу, наслідок дисфункції тромбоцитів та зміни взаємодії тромбоцитів та субендотелію [1], а з іншого - тенденцію тромбоутворення, зумовлену багатьма факторами, такими як пошкодження ендотелію, збільшення факторів згортання та виснаження фібринолітичного білка [2]. Отже, показання до антикоагуляції перед миготливою аритмією є складним і тим більше перед появою нових пероральних антикоагулянтів, які відрізняються своєю нирковою фармакокінетикою.

Мета цього внеску - пояснити рішення щодо антикоагуляції чи ні у пацієнта з ХХН, у якого розвивається фібриляція передсердь і який би був найкращим антикоагулянтним препаратом у кожному випадку.

Епідеміологія та схильні фактори фібриляції передсердь при ХХН

Миготлива аритмія (ФП) є найпоширенішою хронічною серцевою аритмією, і її поширеність при ХХН у 10-20 разів вища, ніж серед загальної популяції [3]. Насправді ФП та ХХН збігаються дуже часто: третина пацієнтів із ФП мають ХХН, а 15% пацієнтів із ХХН мають, здається, ФП [4]. У хворих на гемодіалізі, які досліджувались за допомогою холтерівського моніторингу, частота ФП сягає 27%. Немає точних даних щодо пацієнтів із ХХН, які не перебувають на діалізі (Таблиця 1)

Фактори, що схильні до такої високої частоти ФП у пацієнтів з ХХН, пов'язані із серцево-судинними захворюваннями. Пацієнти з ХХН мають високий ризик розвитку серцево-судинних захворювань, і в той же час і в зворотному напрямку поширеність ХХН вища у людей із серцево-судинними захворюваннями, ніж серед загальної популяції, що пов'язано з гіршим прогнозом. Зокрема, такі фактори, як: кальцифікація судин та клапанів, гіпертрофія лівого шлуночка, зміни гідроелектролітів під час сеансу діалізу та гіперактивність ангіотензинової системи реніну (RAAS) схильні до появи ФП. Нещодавно дослідження точно показало, що інгібування RAAS за допомогою ACEI та/або ARA2 ефективно для первинної профілактики ФП у хворих на діаліз [5].

Ризик інсульту при ХХН

Наявність інсульту явно збільшує смертність у хворих на ХХН порівняно з пацієнтами без ХХН [13].

Ризик інсульту при ХХН із ФП. Індекс CHA2DS2-VASc

Фактори, пов’язані з інсультом у нашій Службі, включають діабет, інфаркт міокарда або стенокардію, гіпертонію, періодичний атеросклероз/кульгавість та цереброваскулярний інцидент в анамнезі до HD [7]. Однак ми не знайшли ФП як пов'язаний фактор, як інші недавні дослідження [14], але можливо тому, що він не відрізняв ішемічний інсульт від геморагічного. У рекомендаціях Американської кардіологічної асоціації 2014 року [15] рекомендується індекс CHA2DS2-VASc (1B) для оцінки ризику інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь. Ми можемо бачити, що більшість хворих на нирки мають високий ризик інсульту (Таблиця 2).

Ризик кровотечі при ХХН. Індекс HAS-BLED

Знову ми бачимо, що пацієнти з нирками мають високий ризик кровотечі за шкалою HAS-BLED (Таблиця 3).

Критерії антикоагуляції у пацієнтів з ФП

На додаток до спроб повернутися до синусового ритму у випадках, коли це показано, або контролювати частоту серцевих скорочень у пацієнтів із стійкою або постійною ФП, профілактика емболічних явищ повинна супроводжувати обидві стратегії.

Класичними антикоагулянтами par excellence є антагоністи вітаміну К (VKA). Антикоагулянтна терапія VKA знижує ризик інсульту на 67% та смертності від усіх причин на 26% [18]. Однак на їх фармакокінетичний та фармакодинамічний профілі суттєво впливають множинні лікарські взаємодії та генетичні поліморфізми, а також надходження в організм вітаміну К. З цієї причини необхідний частий моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення між 2 і 3 (INR) та постійне клінічне спостереження та навчання пацієнтів, що є зусиллям для пацієнтів та лікарів та дорогим для системи охорони здоров’я [19]. Час перебування пацієнтів у терапевтичному діапазоні впливає на результати прийому препарату таким чином, що такий 70% випадків зменшує ризик інсульту на одну п'яту порівняно з тими, хто становить лише 30% випадків. Ризик кровотечі, смерті та інфаркту міокарда також зменшується [20].

Два останні огляди Кокрана вивчають вплив пероральних антикоагулянтів на профілактику інсульту [21]. У пацієнтів без попереднього інсульту в анамнезі лікування синтромом з INR між 2-3 зменшує кількість епізодів інсульту та смерті у пацієнтів з безклапанною ФП. У пацієнтів з інсультом в анамнезі класичні пероральні антикоагулянти були ефективнішими, ніж антитромбоцитарні засоби, у профілактиці повторного інсульту та основних судинних подій. Однак антикоагулянти асоціювались із значно підвищеним ризиком серйозних позачерепних крововиливів [22]. У рекомендаціях клінічної практики Американської кардіологічної асоціації (AHA) 2014 року рекомендується пацієнтам з безклапанною ФП з попереднім інсультом, тимчасовим ішемічним епізодом або оцінкою CHA2DS2-VASc, що перевищує або дорівнює 2, рекомендуються пероральні антикоагулянти: варфарин з INR 2 -3 (докази A), дабігатран (докази B), ривароксабан (докази B) або апіксабан (докази B)

Критерії антикоагуляції у хворих на ФП та ХХН. Суперечка

Що стосується пацієнтів з ХХН, в керівництві AHA вказані такі терміни:

У пацієнтів з неклапанною ФП та оцінкою CHA2DS2-VASc = 2 з функцією нирок Нові пероральні антикоагулянти (NOAC)

В останні роки дослідження зосереджувались на розробці нових пероральних антикоагулянтів (NOAC) з широким терапевтичним запасом, малою мінливістю, які можна вводити з фіксованою дозою без необхідності контролю з урахуванням їх короткого періоду напіввиведення та фармакокінетики. властивості. і фармакодинамічні, з невеликою кількістю взаємодій та змінним ступенем ниркової елімінації. В якості основних недоліків NOAC слід зазначити, що в даний час не існує специфічних засобів, які зменшують антикоагулянтну дію, хоча анонсовано наступну появу антидотів для всіх них [30]. Іншим великим недоліком є ​​те, що NACO дорожчі за AVK. Однак їх вартість, як правило, зменшується до надходження нових препаратів на ринок, і менший ризик тромбоемболічних подій та ризик кровотеч є вигідною альтернативою порівняно з VKA.

В даний час існує прямий інгібітор тромбіну (дабігатран) та три безпосередньо активовані інгібітори фактора X (ривароксабан, апіксабан та едоксабан), із затвердженими показаннями для профілактики та антитромботичного лікування у різних ситуаціях [31], які показали сприятливий ризик у різних клінічні стани, при яких показана антикоагуляція. Застосування цих NOAC безпосередньої дії пов'язане з перевагами та недоліками порівняно із застосуванням антагоністів вітаміну К, але, мабуть, одним із найцікавіших аспектів для уточнення є їх застосування пацієнтам із ХХН.

Нові прямі інгібітори Ха, такі як Дарексабан (YM150), в даний час перебувають у фазі II або вище; Betrixaban (PRT054021), фармакологічний профіль якого вказує на мінімальний нирковий кліренс та печінковий метаболізм, а також тривалий період напіввиведення [32]; ТАК-442; LY-517717 та Ерібаксабан. Подібним чином досліджується новий пероральний інгібітор тромбіну, AZD0837.

NOAC мають ті самі відносні протипоказання та запобіжні заходи, що й будь-який антитромботичний препарат, що можна узагальнити в тих ситуаціях, коли підвищений ризик геморагічного захворювання пацієнта. На додаток до випадків підвищеної чутливості до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, вони протипоказані пацієнтам з активною кровотечею або захворюваннями, якщо вони вважаються значним фактором ризику серйозних кровотеч. Крім того, жоден з цих препаратів не був випробуваний у педіатричній популяції і, звичайно, у вагітних жінок або в період лактації. (Таблиця 4) та (Таблиця 5) узагальнюють основні характеристики чотирьох основних досліджень, які збирають клінічні докази ефективності цих NOAC.

Докази ефективності та безпеки

Після його комерціалізації та декількох років використання були опубліковані різні дослідження щодо його ефективності та безпеки в реальному житті, більшість з яких підтверджують висновки досліджень, що підтверджують клінічні докази цих NOAC.

Мета-аналіз 12 досліджень рандомізованих контрольованих досліджень у фазі II та фазі III, що порівнювали NOAC з VKA у пацієнтів з NVAF, із загальної кількості 54 875 пацієнтів, приписував NOAC значне зниження загальної смертності, серцево-судинної смертності та інсульту та системна емболія. Подібним чином було виявлено менше основних кровотеч та значне зменшення внутрішньочерепних крововиливів, без суттєвих відмінностей у кількості інфарктів міокарда [39].

Систематичний огляд та мета-аналіз Miller та співавт. [40] призначає NOAC знижений ризик розвитку інсульту та системної емболії, ішемічного та неідентифікованого інсульту, геморагічного інсульту, смертності від усіх причин та судинної смертності. Вони також були пов'язані з меншим ризиком внутрішньочерепних крововиливів. Однак дані про серйозні кровотечі та шлунково-кишкові кровотечі були безрезультатними.

В аналізі підгрупи відсутні посилання на використання у педіатричній популяції і, звичайно, у вагітних жінок або в період лактації. Мета-аналіз статі, проведений Pancholy та співавт. [45], свідчить про чисту клінічну користь NOAC у порівнянні з варфарином при лікуванні жінок із NVAF. Інші дослідження на групах пацієнтів з попередніми інсультом-ТІА або без них або симптоматичною серцевою недостатністю, підтверджені головним завданням ефективності зменшення інсульту та системної емболії, перевагою D150, тоді як D110, апіксабан та ривароксабан, не поступалися до Варфарину, що відповідало результатам попередніх основних досліджень [46] [47] [48] .

NACO у ХХН

Наявність захворювань нирок включено як незалежний фактор ризику серцево-судинних захворювань [49]. Насправді відсоток хворих на ХХН, які помирають від серцево-судинних ускладнень під час спостереження, значно вищий, ніж у тих, хто переходить на замісну ниркову терапію [50]. Однією з проблем пізнання ефективності антикоагулянтів у хворих на ХХН є те, що пацієнти із запущеними стадіями ХХН зазвичай виключалися з основних досліджень через значну ступінь ниркової екскреції (дабігатран, 80%; ривароксабан 1/3 безпосередньо як немодифікований активний інгредієнт, а також половина решти 2/3 та 25% та 35% у випадках апіксабану та едоксабану відповідно).

Жоден з NOAC не слід застосовувати пацієнтам з ACr = 15 мл/хв. Дослідження RE-LY не включало пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (порівняння ACr між NOAC. Критерії відбору

За відсутності прямих порівняльних досліджень між цими NOAC. Вибір того чи іншого залежатиме від сприйняття лікарем вигоди у кожному дослідженні, від конкретних рекомендацій, прийнятих контролюючими органами, і, перш за все, від (необхідних) економічних обмежень, накладених різними фінансуючими агенціями, включеними сюди купівельна спроможність пацієнта. Недавній систематичний огляд 23 досліджень Феррейри та співавт. [53] дійшов висновку, що NOAC є економічно ефективними для профілактики інсульту при ФП, і, не аналізуючи едоксабан, з огляду на його недавнє схвалення, здається, що апіксабан є найбільш економічно ефективним, за яким слідують дабігатраном та ривароксабаном. Однак, враховуючи обмеження різних використовуваних моделей аналізу, і поки не проводяться додаткові дослідження, ці результати слід приймати з належною обережністю.

Чи ФП є найпоширенішою хронічною серцевою аритмією, і її поширеність при ХХН в 10-20 разів вища, ніж серед загальної популяції, із збільшенням частоти ішемічного інсульту в міру зниження функції нирок.

Чи зменшує VKA ризик інсульту та смертності від усіх причин. Однак на його фармакокінетичні та фармакодинамічні профілі суттєво впливають багаторазові взаємодії лікарських засобів та генетичні поліморфізми, а також споживання вітаміну К у раціоні.

Окрім того, що NOAC мають широкий терапевтичний запас, вони мають незначну мінливість, швидкий початок дії та короткий період напіввиведення, чи здатні вони вводитись із фіксованою дозою без необхідності контролю з огляду на їх фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості? мають невелику кількість взаємодій і різний ступінь ниркової елімінації.

Чи існує в даний час прямий інгібітор тромбіну (дабігатран) та три безпосередньо активовані інгібітори фактора X (ривароксабан, апіксабан та едоксабан), із затвердженими показаннями для профілактики інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з NVAF.

Clearance Для кліренсів від 30 до 50 мл/хв необхідно зменшувати дозу дабігатраном (якщо існує високий ризик кровотечі) та ривароксабаном, а також не потрібно зменшувати дозу апіксабаном та едоксабаном. Для кліренсів між 15-29 мл/хв Дабігатран протипоказаний, ривароксабан та едоксабан не потребують корекції, тоді як апіксабан. Жоден з NOAC не показаний для кліренсів нижче 15 мл/хв.

В даний час не існує конкретного агента, який змінює антикоагулянтну дію NOAC, що незручно для пацієнтів, які потребують операції або сильної кровотечі. Протиотрути оголошені для всіх них протягом 2016 року

НАКО, вони дорожчі за АВК. Однак його вартість має тенденцію до зменшення з появою нових ліків на ринку. Однак менший ризик тромбоемболічних подій та ризик кровотеч є економічно ефективною альтернативою порівняно з VKA