З історії медицини дитяча онкологія є відносно молодою галуззю. Його початки відносяться до другої половини минулого століття. Хоча спектр діагнозів і частота їх виникнення принципово не змінюються в дитячому віці, методи лікування і, насамперед, його ефект зазнали бурхливого розвитку. Шлях від першого успішного застосування променевої терапії, а згодом і цитостатичного лікування деяких дотепер смертельних захворювань, до сучасної цілеспрямованої терапії з використанням новітніх знань про молекулярну генетику та біологію пухлини, безумовно, був успішним.
Якщо в 1960-х роках лише 10-20% пацієнтів пережили лікування, то сьогодні можна вилікувати майже 80% усіх дітей з діагнозом злоякісна пухлина. З точки зору як непрофесіонала, але й експерта з онкології, це, безумовно, приголомшлива цифра, особливо якщо порівнювати її з результатами, досягнутими у дорослих онкологічних хворих. Ці відмінності пов'язані головним чином з різним спектром онкологічних захворювань у дітей та дорослих. Найвищий відсоток раку в педіатрії - понад 30% - це гематологічні злоякісні пухлини (лейкемії та лімфоми) з хорошою реакцією на лікування раку та з високим відсотком тривалих ремісій. З гістологічної точки зору карциноми, як правило, домінують у дорослих, де, незважаючи на значний прогрес, успіх лікувальних процедур нижчий.
З кінця 90-х років розробка протоколів лікування все більше зосереджувалась на використанні знань, заснованих на кращому розумінні подій на субклітинному рівні, чому сприяли досягнення в молекулярній генетиці. Це передбачає більш точне розшарування пацієнтів на окремі групи ризику, адаптацію їх лікування, а також введення нових препаратів. Поняття "якість життя" та лікування пізніх та довгострокових наслідків стають невід'ємною частиною догляду за дитячим онкологічним хворим. Підраховано, що більше 50% вилікованих дитячих хворих на рак страждатимуть від наслідків у подальшому житті, які різним чином вплинуть на якість їхнього життя. Важливість цього моніторингу підкреслюється висновками Möller et al. з 2001 р. у дітей та підлітків, які вижили більше 5 років, ризик смерті в наступні 10 років після лікування до трьох разів перевищує рівень здорового населення.
Пізні наслідки лікування раку можна передбачити, виходячи з модальності застосовуваного протипухлинного лікування, самого діагнозу, а також віку на момент лікування та статі пацієнта. Метою спостереження за пацієнтом після завершення онкологічного лікування є не тільки моніторинг стану основного захворювання та безпосередніх наслідків закінченого лікування, а й раннє виявлення труднощів, які можна очікувати у пацієнта. Протоколи, що використовуються для кожного захворювання, також включають необхідний спектр рекомендованих обстежень та частоту спостереження за пацієнтом після закінчення лікування. Моніторинг здійснюється дитячим онкологом у співпраці з іншими фахівцями. Слід спостерігати за пацієнтом через встановлені проміжки часу, як правило, протягом усього життя. Тому дуже важливо, щоб комплексним доглядом зайнявся клінічний «дорослий» онколог наприкінці дев’ятнадцятого року життя, і щоб т.зв. «Перехід» відбувся без ускладнень і на користь пацієнта.
У наступному тексті увага буде зосереджена на окремих системах органів та найпоширеніших пізніх наслідках при окремих захворюваннях у терапевтичних методах, що застосовуються сьогодні, та рекомендованих обстеженнях.
Серцево-судинна система
Порушення серцевої діяльності після хіміотерапії можна віднести майже виключно до антрациклінів у дитячому віці. Вони вже давно використовуються в схемах лікування декількох онкологічних захворювань (у більш високих кумулятивних дозах, особливо при гострому мієлобластному лейкозі та саркомах). Субклінічні пошкодження можуть виникнути під час лікування або в перший рік після його припинення, але дані про виникнення таких пошкоджень у літературі дуже різняться. При тривалому спостереженні за пацієнтами після лікування антрациклінами увага в основному зосереджується на ранньому виявленні пізньої кардіоміопатії. Як правило, частота його захворюваності становить близько 4% через 6-7 років після припинення лікування. Особливий ризик мають пацієнти, які, крім лікування антрацикліном, також отримували променеву терапію середостіння. Сукупна межа дози для найбільш часто використовуваного антрациклінового доксорубіцину становить 450 мг/м 2. Це не перевищено в поточних протоколах.
Навіть сьогодні немає надійного параметра, який би міг передбачити виникнення кардіоміопатії у пацієнта після лікування. Зазвичай для діагностики використовується ехокардіографія, яку пацієнт із такими ризиками повинен проходити принаймні раз на рік після закінчення лікування та після того, як ризик рецидиву основного захворювання пройде. Під час цього обстеження контролюється динаміка функції лівого шлуночка. Параметри фракції викиду (EFS) та дробове укорочення (FS) є орієнтовними. Раннє визначення пошкодження можливо за допомогою стресової (лікарської) ехокардіографії, а також за допомогою радіонуклідної вентрикулографії. На практиці, однак, ці методи скринінгу застосовуються досить рідко, що також стосується біопсії міокарда.
Легені
Ураження легенів є можливим - як правило, пізнім - наслідком лікування блеоміцином або у пацієнтів після променевої терапії легенів (зазвичай при лікуванні метастатичної хвороби). Лікування BCNU, бусульфаном, метротрексатом, прокарбазином або циклофосфамідом також може брати участь у ураженні легенів. Наслідком, що побоюється, є розвиток фіброзу легенів, який може виникнути через 6-12 місяців після лікування.
Пацієнтів слід контролювати пневмологічно залежно від ризику. Обстеження включають спірометрію, аналіз газів крові та, можливо, плетизмографію всього тіла. В даний час зусилля полягають у тому, щоб максимально зменшити або оптимізувати КТ обстеження легенів для відносно великого радіаційного опромінення.
Кістково-м’язова система
Клінічно значущими діагнозами після онкологічного лікування є сколіоз, атрофія та гіпотрофія сполучної тканини, аваскулярний некроз та остеопороз відповідно. Останні дві нозологічні одиниці часто є результатом високих доз кортикоїдів, що застосовуються при лікуванні гострого лімфобластного лейкозу або лімфобластної лімфоми. Вони значно частіше зустрічаються у пацієнтів старше 10 років. Сколіоз або гіпотрофія тканин найчастіше є результатом променевої терапії відповідних ділянок хребта, тазу або кінцівок. У цьому випадку, однак, можна більше говорити про очікувані наслідки лікування, при якому порятунок життя пацієнта віддавали перевагу побічним ефектам лікування. Нові методи променевої терапії - особливо опромінення протонами та важкими іонами - дозволять у майбутньому частково усунути ці наслідки, які мають значний вплив на якість життя тих, хто вижив.
Серед методів обстеження необхідно відзначити методики візуалізації - рентген, КТ або МРТ, які дозволяють точно виявити ступінь та локалізацію асептичного некрозу. Також велике значення має денситометрія, яка є практично рутинним обстеженням у пацієнтів літнього віку після лікування кортикоїдами, а також у дітей з клінічними труднощами.
Нирки
Функцію нирок - клубочкова фільтрація та канальцева резорбція - слід досліджувати під час моніторингу онкологічних хворих із ризиком пізньої нефрології. Також важливо визначити фракційну реабсорбцію фосфату. Це розраховується на основі значення креатиніну та концентрації фосфатів у сечі та сироватці крові. Цей розрахунок є показовим параметром стану проксимальних канальців. Не можна забувати про визначення вмісту бікарбонатних відходів у сечі або сироватці. Зазначена протеїнурія є лише неспецифічним параметром можливої ниркової недостатності.
Слух
Порушення слуху є серйозним наслідком лікування цисплатином. Цей цитостатик є одним із носіїв у схемах лікування захворювань, згаданих у параграфі щодо нефротоксичної дії. Однак, на відміну від ниркової недостатності, втрата слуху практично незворотна. Він впливає на середню і високу смуги тонів, що включає розмовну мову. Зазвичай вона двостороння, а інвалідність зростає із збільшенням кумулятивної дози. Фактори ризику погіршення слуху включають молодий вік при лікуванні, захист від радіації перед терапією цисплатином та супутній прийом вінкристину. Аміноглікозидні та петльові діуретичні терапії також мають потенційний ефект. Частота погіршення слуху повідомляється в літературі в дуже широкому діапазоні (від 11 до 97%).
У діагностиці застосовують фоніатричні методи обстеження залежно від віку - від отоакустичних випромінювань у дітей раннього віку до аудіограми у дітей старшого віку, що співпрацюють. Немає лабораторних параметрів, які могли б передбачити або контролювати ототоксичність, тому дуже важливо перевіряти слух перед кожною даною дозою цисплатину.
Порушення родючості
Вплив на репродуктивні здібності має великий вплив на якість життя у зрілому віці. У хлопчиків ми стикаємося з оліго- до азооспермією, зменшенням об’єму яєчок та стерильністю. На ці розлади в основному впливає введення алкілуючих речовин та прокарбазину. Хлопчики, які отримують алкиланти, мають дефіцит родючості до 60 відсотків у порівнянні зі здоровими братами та сестрами. Радіотерапія яєчок або опромінення всього тіла перед алогенною трансплантацією кісткового мозку також має фундаментальний ефект. Останнє лікування призводить до постійної стерильності у чоловіків. Вища радіочутливість у випадку опромінення передпубертатних яєчок.
У дівчат розлади можуть варіюватися від перехідних форм у вигляді гіпо- до аменонореї до розладів постійного циклу, відсутності вторинних статевих ознак до передчасної менопаузи. Дівчата, які пройшли опромінення всього тіла в рамках підготовчого режиму перед трансплантацією, особливо схильні до ризику. У разі опромінення області яєчників ступінь ураження залежить від віку та дози опромінення. На відміну від хлопчиків, хіміотерапія не робить такого впливу на репродуктивні функції, але введення алкілуючих речовин пошкоджує статеві залози. Залежно від режиму та застосованої дози аменорея є оборотною. Тривалість його коливається від кількох місяців до декількох років.
У сучасній онкології велика увага приділяється можливому збереженню репродуктивних функцій. Існує кілька встановлених або експериментальних процедур, залежно від статі, віку, типу захворювання та проведеного лікування, які виходять за рамки цієї статті. Визначення статевих гормонів (базальний ФСГ, ЛГ, тестостерон/естрадіол, пролактин) та тест на стимуляцію GnRH використовуються для діагностики порушень фертильності. Сперміограму слід досліджувати у молодих чоловіків віком від 18 років.
Ендокринологічні пізні наслідки
В основному вони стосуються порушень росту та впливу функції щитовидної залози. Тільки у половини пацієнтів спостерігається затримка росту після лікування раку мозку. Основний винуватець - променева терапія, яка негативно впливає на функцію гіпоталамо-гіпофізарної осі. Результат - дефіцит гормону росту. При загальновживаних дозах (понад 30 Гр) дефіцит спостерігається майже у всіх пацієнтів.
У пацієнтів дуже часто розвивається пангіпопітуїтаризм із необхідним заміщенням гормону після лікування краніофарінгеаломи.
Під час опромінення області шиї може виникнути гіпотиреоз. Історичні дані свідчать про захворюваність 40-90% при дозах 15-70 Гр. Основним фактором ризику є сукупна доза опромінення. Також слід враховувати ризик вторинного раку щитовидної залози. Однак значний ризик порушення функції щитовидної залози виникає без ефекту променевої терапії - у пацієнтів після лікування гострого лімфобластного лейкозу та хвороби Ходжкіна.
З цих причин за пацієнтами слід проводити ендокринологічний моніторинг та визначати профіль гормонів щитовидної залози (ТТГ, fT4).
Висновок
У цьому огляді перераховані найпоширеніші пізні наслідки, з якими ми стикаємось після лікування дитячого раку. Хоча в даний час ми працюємо над мінімізацією ризику, потенційні пізні наслідки лікування пацієнтів зберігаються протягом десятиліть після успішного лікування. Не можна також забувати про психічні розлади та ризик вторинних злоякісних утворень. За пацієнтами слід здійснювати комплексне спостереження протягом усього життя, оскільки довготривалі спостереження можуть визначити справжній ступінь індивідуальних ризиків. Профілактичне раннє виявлення можливих наслідків може мати великий вплив на якість життя успішно вилікованих пацієнтів. Міжнародні робочі групи дитячих онкологів, інших спеціалістів та пацієнтів, що вижили, звертають увагу на це питання, наприклад, в рамках проектів PanCare та PanCareLife.