# Залишайся вдома ! Ми ділимося з вами усіма номерами

ссавців

Більше статей поза томами Опубліковано в Інтернеті

Давайте поговоримо про секс: визначення статі у ссавців

З еволюційної точки зору розмноження є основною метою життя; у цьому сенсі еволюція була справді творчою. Існує дві великі групи організмів - статевого розмноження та безстатевого. У межах першої більшість видів поділяються на дві статі; однак є види, які мають більше двох.

Для визначення статі організму існує велика різноманітність механізмів і стратегій. Серед них - визначення статі за температурою, при якій розвивається зародок, за рівновагою між самцями та самками, яка існує в околицях, за розміром особини щодо її партнера, за наявністю одного або різних генів, за кількістю певних генів по відношенню до інших тощо. У цьому огляді ми зупинимось на тому, що відомо про розмноження та статеву визначеність ссавців.

У людини зачаткові статеві залози (тканини, що дають початок яєчкам або яєчникам) структурно однакові у чоловіків та жінок приблизно до сьомого тижня вагітності.

Розвиток репродуктивного тракту у ссавців

Принципова відмінність самців від самок полягає в тому, що у перших є яєчка, а у других яєчники. Однак ця різниця не існує з моменту запліднення, а породжується на більш просунутих стадіях розвитку (рис. 1). У людини зачаткові статеві залози (тканини, що дають початок яєчкам або яєчникам) структурно однакові у чоловіків і жінок приблизно до сьомого тижня вагітності (що у мишей еквівалентно 11,5 дня гестації). Через кілька днів (у мишей на 12,5 дні гестації) яєчка починають розрізнятися утворенням так званих яєчкових канатиків, які згодом утворюють так звані насіннєві трубки. У самок гонади довше залишаються без морфологічних змін: їх перетворення в яєчник помітне лише через кілька днів, коли їх статеві клітини вступають у процес поділу клітин, відомий як мейоз, як ми побачимо пізніше.
Статеві залози складаються з трьох різних типів клітин:

1) Клітини "опори", відомі у самця як клітини Сертолі, а у жінки - як гранульозні клітини.

2) Клітини, що продукують стероїди, які називаються клітинами Лейдіга у чоловічих та клітинах тека у жіночих.

3) Статеві клітини, які у самця дають сперму, а у жінки - ооцити.

На додаток до статевих залоз, інші статеві відмінності виникають у статевих каналах, через які гамети виходять із статевих залоз. У випадку з самцями це еферентна протока, придатки яєчка та сім’явивідної протоки, які походять із протоки Вольфа. У жінок протока Мюллера бере початок з яйцепроводу (або маткових труб) та матки.

Проток Вольфа і протока Мюллера розвиваються як у чоловічих, так і у жіночих ембріонів; однак, залежно від типу гонади, яка утворюється, одна з двох проток зникає. У чоловіків антимюллерівський гормон, що виробляється клітинами Сертолі в яєчку, викликає дегенерацію мюллерових проток. З іншого боку, тестостерон, що виробляється клітинами Лейдіга, сприяє розвитку та маскулінізації проток Вольфа. У жінок протоки Вольфа дегенерують через відсутність тестостерону, тоді як протоки Мюллера залишаються, оскільки немає вироблення анти-мюллерового гормону (Рисунок 1).

Генетичні основи визначення статі

Трохи більше ста років тому було помічено, що самки та самці деяких комах мали різну кількість хромосом. У самок було 24, які під час мейозу спарилися в 12 парах, а у самців - 23, які спарились у 11 парах, залишивши одиночну хромосому. Цю одиночну хромосому називали додатковою хромосомою або хромосомою X. У 1901 р. Було висунуто припущення, що саме ця Х-хромосома визначає стать; вперше було запропоновано генетичні основи для визначення статі.

У ссавців основне визначення статі є строго хромосомним, і в більшості випадків особа з двома XX статевими хромосомами буде жінкою, тоді як з однією X і однією Y (XY) статева хромосома буде чоловічою. У 1947 р. Доктор Йост стерилізував ембріони кроликів, які ще були в утробі матері, дозволивши їх розвитку тривати до народження. Він зауважив, що всі народилися з жіночими статевими ознаками, незалежно від того, були їхні хромосоми XY чи XX, для чого він запропонував, щоб статева визначеність особи контролювалася диференціацією та наявністю яєчка. Однак у 1959 р. Було встановлено, що у ссавців Y-хромосома є домінуючим індуктором чоловічих характеристик (або чоловічого фенотипу), оскільки за її наявності, незалежно від кількості Х-хромосом, розвиток був чоловічим. Оскільки Y-хромосома є домінуючим індуктором чоловічого фенотипу, було зроблено висновок, що повинен бути "визначальний фактор яєчка".

У 1959 році було встановлено, що у ссавців Y-хромосома є домінуючим індуктором чоловічих характеристик, оскільки за її наявності, незалежно від кількості Х-хромосом, розвиток був чоловічим.

Таким чином розпочались довгі пошуки цього фактора, які закінчились у 1991 р. Ідентифікацією гена Sry, єдиного в Y-хромосомі, необхідного для визначення яєчка. Це було продемонстровано шляхом введення фрагмента ДНК, який містив виключно ген Sry, у ембріони XX мишей, змушуючи особин розвиватися як самці (Koopman et al., 1991).

Каскад генів, що беруть участь у визначенні статі

Після визначення детермінанта яєчка вважалося, що легко з’ясувати решту механізму визначення статі. Однак через 16 років після його відкриття досі незрозуміло, як працює цей ген. Sry виражається безпосередньо перед диференціацією яєчка, і його експресія є тимчасовою, вимикаючись приблизно через 24 години. Білок Sry здатний зв'язуватися з ДНК, саме тому вважається, що він діє як фактор транскрипції (тобто регулює інші гени), ініціюючи тим самим каскад сигналів, який закінчується формуванням яєчка. Окрім своєї функції як регулятора експресії інших генів, нещодавно було помічено, що Sry також може брати участь у механізмі сплайсингу месенджерних арн, молекул, з яких синтезуються білки (Ohe et al., 2002).

Механізм сплайсингу полягає в елімінації деяких фрагментів РНК (оскільки вона спочатку копіюється з ДНК), завдяки чому різні білки можуть вироблятися з однієї і тієї ж РНК шляхом утворення альтернативних месенджерів. У плодової мухи Drosophila melanogaster каскад статевої детермінації відбувається саме за цим механізмом.

За винятком невеликого сегмента, білки Sry різних ссавців не дуже схожі між собою. Наприклад, у мишей на одному кінці молекули є багато повторень амінокислот глутаміну та гістидину, яких немає в людському білку. Дивно, але кількість повторень різниться у різних штамів миші; його функція незрозуміла. Що стосується організації яєчка, було помічено, що експресія Sry індукує проліферацію клітин Сертолі та міграцію так званих перитубулярних міоїдних клітин до яєчка, які утворюють бар'єр між стромальними клітинами та клітинами. і Сертолі. В даний час однією з головних цілей цього напрямку дослідження є пошук генів, які безпосередньо регулюються Шри, та з'ясування їх ролі у дозріванні гусеничних гарн.

Крім Sry, інші гени, як відомо, беруть участь у визначенні статі. Як правило, вони ідентифікуються за допомогою мутацій або змін, що спричиняють статеву реверсію, або тому, що вони мають різне вираження у чоловіків та жінок. Всередині цих генів знаходиться Sox9. Цей ген походить з того ж сімейства, що і Sry, оскільки білок, який він виробляє, має ДНК-зв'язуючий домен, який дуже схожий на останній. У людини мутації Sox9 викликають стан, відомий як вроджена кампомелічна дисплазія, яка характеризується наявністю проблем зі скелетом, крім XY особин, що розвиваються як жінки. Це говорить про те, що Sox9 активно бере участь у визначенні чоловічої статі. Як розмноження цього гена (у людини), так і мутації (у мишей), що збільшують його експресію, змушують XX особин розвиватися як самці.

У мишей було виявлено, що Sox9 експресується в чоловічій статевій залозі незабаром після експресії гена Sry, саме тому стверджується, що Sox9 може бути його безпосередньою мішенню. Однак на підтвердження цього є лише побічні докази. Цікаво, що Sox9 експресується також у клітинах Сертолі з яєчок птахів (де самець однорідний, XX) та у плазунів (де стать визначається температурою інкубації яєць; Moreno-Mendoza et al., 1999). З іншого боку, є дані, які вказують на те, що Sox9 необхідний для активації антимюлерівського гормону, який пов'язує цей ген з рештою каскаду статевої диференціації. Все це свідчить про те, що крім Sry, Sox9 є важливим і необхідним геном для визначення яєчка не тільки у ссавців, але й у хребетних взагалі.

Окрім Sry, Sox9 є критично важливим і необхідним геном для визначення яєчка не тільки у ссавців, але й у хребетних взагалі.

Ще дуже мало відомо про визначення та розвиток яєчника. Донедавна вважалося, що він розвивався пасивно і що для того, щоб стати яєчником, не потрібен сигнал, оскільки це заздалегідь визначений шлях розвитку

На закінчення здається, що правильне встановлення статі досягається завдяки дуже тонкому балансу між різними факторами. Ми спостерігаємо, що боротьба за встановлення статі веде до швидкої еволюції стратегій, які накладають ті, що вже існують, створюючи все більш складні каскади генетичної регуляції. Дуже цікаво, що чим далі ми йдемо вниз по каскаду визначення статі, ми знаходимо гени, які зберігаються в каскадах визначення статі інших організмів, таких як Sox9 та Dmrt1. З іншого боку, початкові етапи каскаду дуже погано зберігаються, і між організмами існує велика різниця - від варіації з точки зору фактора, що визначає стать, до великої різноманітності, яка існує в тому самому гені, як Sry, який навіть у межах однієї групи організмів дуже різноманітний.

Визначення та розвиток зародкової лінії: значення зародкової лінії

Соматичні клітини (усі клітини, що складають тіло, крім яєць та сперми) мають дві копії геному (вони диплоїдні): одна копія материнського походження, а інша батьківського походження

Встановлення зародкової лінії

У земноводних та риб цитоплазматичні компоненти яйцеклітини (так звані зародкові плазми) на початку розвитку визначають, як і де будуть формуватися первинні статеві клітини (в деяких випадках навіть до запліднення). На відміну від цього, у ссавців, здається, немає цитоплазматичних детермінант, які визначають цей тип клітин, і їх визначення проводиться порівняно пізно. В даний час ми знаємо, що в миші поєднання інформації, яку надає певне мікросередовище, визначає його зародкову лінію.

Повертаючись додому

Як ми вже згадували раніше, конкретне мікросередовище, яке визначає місце утворення та початкову кількість первинних статевих клітин, знаходиться у структурі, яка фактично знаходиться поза ембріоном. Однак у міру розвитку розвитку та формування нових структур первинні статеві клітини вводяться в кишечник, що розвивається. Згодом первинні статеві клітини активно рухаються, виходячи з кишечника і рухаючись у напрямку до недиференційованої гонади ембріона. Щоб визнати свою долю, первинні статеві клітини використовують підказки, що включають білки, депоновані у позаклітинних просторах, які позначають заздалегідь визначений шлях. Ці події, здається, поєднуються з рухом, спрямованим до утворюючої гонади, оскільки вона, можливо, виробляє речовини, які залучають первинні статеві клітини.

Інша з нещодавно описаних систем - це фактор SDF1 та його рецептор CXCR4 (Molyneaux et al., 2003). Аналогічно системі, описаній вище, фактор SDF1 експресується на стінках тіла та на генітальному грісті, тоді як первинні статеві клітини експресують CXCR4 на своїй поверхні. Подібним чином дефіцит будь-якого з двох білків впливає на напрямок та виживання первинних статевих клітин. Однак у цьому випадку виявляється, що ефект спрямованості сильніший, ніж його вплив на виживання. Не дивно, якщо напрямок міграції контролюється комбінацією систем, які забезпечують їхнє досягнення пункту призначення. У мишей початкова кількість первинних статевих клітин, за оцінками, становить близько 50 клітин за 7,5 днів гестації. Відтепер і до того часу, поки статеві залози вже не колонізуються, за підрахунками вони збільшуються приблизно до 23 тисяч статевих клітин в ембріоні за 13 днів гестації.

Диморфний статевий розвиток первинних статевих клітин: оогенез vs.
сперматогенез

Дослідження статі в Мексиці

Група доктора Гораціо Торговця Ларіоса з Інституту біомедичних досліджень з історією понад 25 років зробила важливий внесок у пізнання клітинних та молекулярних основ визначення статі статевих залоз у різних групах організмів.

Існують організми, такі як плодові мухи або черв'яки нематод, у яких досить детально відомо, як відбувається визначення статі та встановлення зародкової лінії. У зв'язку з цим знання у ссавців трохи відстали; однак за останні роки відбувся великий прогрес у розумінні визначення статі та встановлення зародкової лінії у мишей завдяки розробці нових експериментальних підходів. З цієї причини ми з нетерпінням чекаємо хвилюючого майбутнього в цій галузі глобальних знань у короткостроковій перспективі.

Бібліографія

Андерсон, Р., Р. Фасслер, Е. Жорж-Лабуесс, Р. О. Хайнс, Б. Л. Бадер, Дж. А. Крейдберг, К. Шайблі, Дж. Хісман і К. Уайлі (1999), “Первинні статеві клітини миші, у яких відсутній бета1 інтегрин, потрапляють у зародкову лінію але не мігрують нормально до статевих залоз », Розробка 126, 1655-1664.
Кінасі, Т. та Т. А. Спрінгер (1994), “Сталевий фактор і c-kit регулюють адгезію клітинного матриксу”, Blood 83, 1033-1038.

Купман, П., Дж. Губбей, Н. Вівіан, П. Гудфеллоу та Р. Ловелл-Бейдж (1991), "Самець розвитку хромосомно самок мишей, трансгенних для Sry", Nature 351, 117-121.

Meeks, J. J., J. Weiss і J. L. Jameson (2003), "Dax1 необхідний для визначення яєчок", Nature Genetics 34, 32-33.

Моліно, К.А., Х. Цінзнер, П.С. Кунвар, К. Шайблі, Дж. Штеблер, М. Дж. Саншайн, В. О'Брайен, Е. Раз, Д. Літтман, К. Вайлі та Р. Леман (2003), "Хемокін SDF1/CXCL12 та його рецептор CXCR4 регулюють міграцію та виживання зародкових клітин миші ”, Розробка 130, 4279-4286.

Морено-Мендоса, Н., В. Р. Харлі та Х. Мерчант-Ларіос (1999), "Диференціальна експресія SOX9 у статевих залозах морської черепахи Lepidochelys olivacea при температурах, що сприяють самцям чи самкам", J Exp Zool 284, 705-710.

Охе, К., Е. Лаллі та П. Сассоне-Корсі (2002), “Безпосередня роль білків Sry та Sox у попередньому зрощуванні мрна”, PNAS USA 99, 1146-1151.

Raymond, CS, MW Murphy, MG O'Sullivan, VJ Bardwell і D. Zarkower (2000), "Dmrt1, ген, що відноситься до статевих регуляторів глистів та мух, необхідний для диференціації яєчок ссавців", Genes & Development 14, 2587 -2595.

Суейн, А., В. Нарваес, П. Бургойн, Г. Камеріно та Р. Ловелл-Бейдж (1998), "Dax1 протидіє дії Срі при визначенні статі ссавців", Nature 391, 761-767.

Ying, Y., X. Qi і G. Q. Zhao (2001), "Індукція первинних статевих клітин з мишачих епібластів синергічною дією сигнальних шляхів BMP4 і BMP8B", PNAS USA 98, 7858-7862.

Діана Ескаланте-мер Вона має докторську ступінь з базових біомедичних досліджень і спеціалізується в галузі біології розвитку та генетичних маніпуляцій, про що вона опублікувала численні статті в міжнародних журналах. В даний час вона працює науковим співробітником в Інституті клітинної фізіології ім.
Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Для його перегляду потрібно увімкнути JavaScript.

Verónica M. Narváez Padilla Вона має ступінь доктора біології розвитку, що спеціалізується на визначенні статі. Він вивчає молекулярні аспекти статевої детермінації, а також роль запрограмованої загибелі клітин у розвитку. В даний час вона є директором факультету наук Автономного університету штату Мексика.
Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Для його перегляду потрібно увімкнути JavaScript.