наслідки

  • предметів
  • реферат
  • Передумови:
  • методи:
  • результати:
  • висновок:
  • Головний
  • результат
  • Корисність PRS для стратифікації ризиків TGCT
  • Корисність PRS для скринінгу TGCT на рівні популяції
  • Корисність PRS для скринінгу TGCT в "вдосконаленій" моделі на рівні популяції
  • обговорення
  • Історія змін

предметів

  • Генетика раку
  • Обстеження населення
  • Рак яєчка
  • Виправлення до цієї статті було опубліковано 26 травня 2016 року

Ця стаття оновлена

реферат

Передумови:

Зростаюча частота розвитку насіннєвих зародкових клітин (ТГКТ) у поєднанні з його сильною спадковою основою свідчить про те, що стратифікований скринінг для раннього виявлення ТГКТ може бути клінічно корисним. Ми змоделювали ефективність такого персоналізованого підходу до скринінгу на основі профілювання генетичного ризику в поєднанні з іншими діагностичними інструментами.

методи:

Ми порівняли кількість випадків, які можна було виявити в популяції згідно з низкою скринінгових моделей. Вважалося, що модель оцінки полігенного ризику (PRS) має логарифмічно нормальний розподіл відносного ризику серед 19 відомих на сьогодні варіантів чутливості до TGCT. Модельована комбінована скринінгова програма також оцінювала діагностичні показники біопсії яєчок та неінвазивного аналізу сперми.

результати:

Площа під кривою для моделі TGCT PRS становила 0,72, при цьому особи у верхніх 1% PRS мали дев'ятикратно підвищений ризик TGCT порівняно із середньою популяцією. Результати моделювання скринінгу населення досягли лише максимального позитивного прогнозуючого значення (PPV) у 60%, висвітлюючи більш широкі клінічні фактори, які кидають виклик таким стратегіям, не в останню чергу рідкісну природу ТГКТ. Очікуючи майбутні поліпшення, оцінки спадковості дозволяють припустити, що залишається визначити значну кількість інших генетичних факторів ризику ТГКТ, виявлення яких потенційно може покращити PPV до 80-90%.

висновок:

Хоча персоналізовані скринінгові моделі можуть запропонувати кращу дискримінацію за TGCT, причина тестування на рівні населення наразі непереконлива. Однак майбутній прогрес, наприклад, більш звичне генерування загальногеномних даних, швидше за все, змінить країну. Більш цілеспрямовані скринінгові програми, швидше за все, принесуть клінічну користь, особливо з огляду на значні проблеми виживання, пов'язані з успішним лікуванням ТГКТ.

Головний

Стіл в натуральну величину

Карцинома in situ (СНД), яку також називають зародково-клітинною неоплазією in situ (Ulbright et al, 2015), є неінвазивним попередником TGCT. Молекулярні та клінічні спостереження узгоджуються з першим процесом онкогенної трансформації статевої клітини-попередника в СНД, який відбувається під час внутрішньоутробного розвитку (Skakkebaek et al., 1987; Rajpert-De Meyts, 2006; Kristensen et al., 2008). Подальша проліферація клітин СНД відбувається під час статевого дозрівання, ймовірно, внаслідок гормональних ефектів (Rajpert-De Meyts et al., 2003; Horwich et al., 2006). СНД прогресує до інвазивної ТГКТ протягом 7 років у 70% випадків і фактично прогресує фактично на 100% (Dieckmann et al, 2011). Універсальний прогрес СНД до інвазивної ТГКТ є загальновизнаним і підтверджується еквівалентними показниками СНД/ТГКТ та довгостроковими дослідженнями. СНД виявляється за допомогою двомісної біопсії яєчок у чоловіків після підліткового віку, і тому забезпечує надійний преінвазивний біомаркер для TGCT. Нещодавно було показано, що СНД також можна виявити за допомогою імуноцитологічних методів, заснованих на ідентифікації маркерів зародкових клітин плода в клітинах, виявлених у зразках сперми (Hoei-Hansen et al., 2007; Almstrup et al., 2011).

Генетика TGCT у поєднанні з СНД, що діє як потужний біомаркер TGCT, пропонує привабливу схему, з якої можна розробити стратифіковану скринінгову програму. Щоб дослідити цю можливість, ми оцінили прогностичну дискримінацію ОНП з ризиком TGCT та оцінили використання генетично персоналізованих багаторівневих моделей скринінгу населення для TGCT.

результат

Корисність PRS для стратифікації ризиків TGCT

На рисунку 1 показані криві ROC для моделі PRS разом із ROC, що відповідає всім факторам, що схильні до TGCT (для генетичного та екологічного порівняння). Крива PRS TGCT PRS показує, що особи, що мають найвищий 20% та 50% генетичного ризику, будуть відповідальними за 48% та 77% випадків, при цьому еквівалентні значення для всіх факторів, що схильні до TGCT, становлять 89% та 98%, відповідно. Площа під кривою для моделі TGCT PRS дорівнює 0,72. Результати моделі PRS показують, що чоловіки в межах 10% найвищого генетичного ризику мають 4,1-кратний підвищений відносний ризик TGCT, тоді як чоловіки у верхніх 1% мають 9, У 2 рази підвищений ризик розвитку ТГКТ порівняно із середньою популяцією (рис. 2). ).

Крива ROC для факторів, що схильні до TGCT.

Повнорозмірне зображення

Розподіл середнього показника TGCT серед населення за шкалою генетичного ризику (ризик відносно середнього ризику населення). Синя лінія показує розподіл RR серед населення; червоні лінії відповідають 1-му, 10-му, 50-му, 90-му і 99-му процентилям. Число RR чорним кольором є середнім (i) найвищим 10 та (ii) найвищим 1 центилем генетичного ризику.

Повнорозмірне зображення

Корисність PRS для скринінгу TGCT на рівні популяції

На рисунку 3 показано структуру та результати дво- та трифазних сценаріїв скринінгу населення на основі одного мільйона чоловіків, з яких 0,5% повинні мати СНД та продовжувати розробляти інвазивні ТГКТ. Згідно з двоступеневою скринінговою моделлю, всі особи (один мільйон чоловіків) проходять скринінг на наявність генотипів у 19 локусах ризику, використовуючи модель PRS для виявлення до 1% осіб з «високим ризиком» (10000 чоловіків). Потім цим 10 000 чоловікам зробили двобічну біопсію яєчка для виявлення СНД. Ця стратегія призведе до ідентифікації 449 TGCT (тобто 10000 × 0,5% (середній ризик протягом усього життя) × 9, 2 (підвищений ризик для найвищого 1%) × 97,5% (чутливість до біопсії) = 449); Буфер 9551 біопсія дасть негативний результат. Тоді 449 виявлених випадків СНД були б придатними для профілактичної хірургії, яка, якщо очікується, що повністю усуне ризик ТГКТ, запобіжить 13 смертям та хіміотерапії у 292 чоловіків. Загальний двоступеневий екран виявить лише 9,0% TGCT, а позитивне прогностичне значення (PPV) для генотипування на стадії 1 становить лише 4,5%. Однак негативне прогнозне значення є високим,> 99%, що відображає рідкість TGCT.

Моделювання двоетапного та триступеневого популяційного скринінгу на TGCT (див. Матеріали та методи для посилань на окремі використані клінічні припущення). Вдосконалена модель (ультраправо) представляє найкращий теоретичний сценарій, який можна досягти за допомогою сучасних технологій. Конкретними параметрами, зміненими в покращеному сценарії, є: TGCT RR для найвищих 1% чоловіків збільшився до 19, 2, що дорівнює абсолютному ризику TGCT протягом життя 9,6%, покращений тест на сперму з чутливістю збільшився з 67 до 80%.

Повнорозмірне зображення

Далі ми розглянули триступеневу скринінгову модель (рис. 3), наступний етап аналізу сперми проводився після скринінгу генотипу, але до біопсії яєчок. Виходячи з опублікованої чутливості 67% та специфічності 98% (Almstrup et al., 2011), цей додатковий крок зменшує кількість біопсій яєчок у 20 разів, тоді як більшість випадків все ще виявляються. Згідно з цією переглянутою моделлю, з одного мільйона чоловіків, яких генотипували, аналіз сперми проводили у 10000, а отримана кількість біопсій становила 500. Це призвело б до ідентифікації 293 ТГКТ, запобігання 8 смертям та призначенню хіміотерапії в 191 чоловік. Стадії 1 + 2) збільшується до 58,7%, але частка виявлених випадків населення зменшилася до 5,9%.

Корисність PRS для скринінгу TGCT в "вдосконаленій" моделі на рівні популяції

обговорення

Іншим підходом до скринінгу може бути одночасне тестування, при цьому генетичне профілювання ризику та тестування сперми проводяться разом в одну фазу. Цей підхід мав би певні проблеми, наприклад, через високу специфічність (98%) визначення сперми, позитивний результат цього тесту переважав би будь-який результат генетичного тестування. Однак у негативному сценарії тесту на сперму через низьку чутливість тесту (67%) генетичне тестування може бути інформативним для визначення того, чи є тест на сперму справді негативним чи помилково негативним. Міркування щодо загальної вартості, ймовірно, виключають тестування сперми у всій популяції, і, враховуючи рідкісний характер TGCT, фаза пріоритезування ризику, швидше за все, буде потрібна для виявлення чоловіків з високим ризиком, для яких тестування/біопсія сперми є економічно ефективною.

Загальний низький абсолютний ризик захворювання та значна ефективність існуючого лікування TGCT означають, що поточні дані не підтверджують чіткого, переконливого випадку популяційних програм генетичного скринінгу TGCT. Однак аналіз майбутніх подій свідчить про те, що клінічна користь може бути більш довгостроковою. Крім того, скринінгові програми TGCT можуть негайно отримати потенційні переваги для людей, які апріорі мають підвищений ризик. Мотивація подальшого розвитку цих моделей ризику для ТГКТ чітка з точки зору зменшення частоти інвазивного раку у молодих чоловіків, зменшення тягаря виживання, пов'язаного з хіміотерапією, та зменшення смертності у меншості з рефрактерним статусом до лікування.