Ефекти протипухлинного лікування
Безпліддя, за визначенням, це коли ви не зачали плід після регулярних статевих стосунків протягом року. Ступінь безпліддя або безпліддя після раку різниться і залежить від ряду факторів. Тип, доза, інтенсивність дози застосовуваного хіміотерапевтичного засобу, спосіб введення, місце опромінення, основне захворювання пацієнта, стать, вік та продукт попередньої обробки. Фертильність може бути тимчасово і постійно порушена, або раннє виснаження яєчників може відбутися після періоду тимчасової фертильності після лікування, що супроводжується безпліддям. Більшість досліджень серед жінок описують зниження фертильності не зовсім коректно, з початком аменореї, тобто відсутністю менструальних циклів.
Вплив хіміотерапії на яєчники
Явний згубний вплив хіміотерапії на первинні фолікули в корі яєчників вперше було чітко продемонстровано при гістологічних дослідженнях. Хіміотерапія може спричинити атрофію яєчників та руйнування первинних фолікулів. Точний механізм ураження яйцеклітин, спричиненого хіміотерапевтичними препаратами, поки не відомий. Деякі дослідження показують, що загибель клітин ооцитів і фолікулів відбувається після лікування. Крім того, кілька досліджень описали збільшення місцевого фіброзу кори яєчників та пошкодження кровопостачання як побічні ефекти протиракової терапії, що може ще більше погіршити картину та сприяти розвитку раннього безпліддя.
На тяжкість ураження яєчників суттєво впливає вік пацієнтки, і в більш похилому віці все менші та нижчі дози хіміотерапевтичних засобів можуть спричинити втрату органів. Оскільки яєчники молодих людей все ще містять дуже велику кількість фолікулів, це робить їх більш стійкими до використання хіміотерапевтичних засобів, тому лише більші дози хіміотерапії можуть спричинити ранню недостатність яєчників, ніж у пацієнтів старшого віку. Зниження фолікулярного резерву може призвести до раннього виснаження яєчників та менопаузи через роки після хіміотерапії, навіть якщо вік пацієнтки на момент хіміотерапії був ще дуже низьким. Існує ряд лабораторних досліджень, які можуть бути використані для оцінки резервної здатності яєчників, що дає можливість обговорити необхідність можливих варіантів підтримки фертильності перед хіміотерапією (наприклад, сироватковий ФСГ, анти-Мюллерів гормон - АМН, естрадіол, інгібін В вимірювання, біопсія яєчника, підрахунок ультразвукових фолікулів, визначення об’єму яєчників).
Таблицю гонадотоксичних ефектів різних хіміотерапевтичних засобів було підготовлено Американським товариством клінічної онкології (ASCO) (таблиця 1). Кожне хіміотерапевтичне засіб було згруповано відповідно до ймовірності того, що засіб викликає аменорею. Лідирують циклофосфамід, бусульфан, прокарбазин, хлорамбуцил та мельфалан, тоді як метотрексат або фторурацил можна застосовувати з мінімальним ризиком.
Хіміотерапія, що застосовується не тільки при раку, але і при аутоімунних захворюваннях, наприклад, може спричинити недостатність яєчників. Циклофосфамід, що застосовується при вовчаковому нефриті або нервово-психічному вовчаку, може призвести до ранньої недостатності яєчників, але це також може бути наслідком протоколу лікування системного червоного вовчака; у кожному випадку вік пацієнта та доза кумулятивного циклофосфаміду (або іншого хіміотерапевтичного агента, що застосовується) на момент лікування є визначальними у розвитку ступеня пошкодження.
Вплив біологічної терапії на яєчники
Біологічна терапія, яка вже використовується в усьому світі для лікування раку протягом останнього десятиліття, є перспективними препаратами майбутнього. Вони суттєво збільшили тривалість життя хворих на рак у ряді випадків (наприклад, іматиніб при ХМЛ, трастузумаб при раку молочної залози, бевацизумаб та цетуксимаб при раку прямої кишки). В даний час фармацевтична промисловість працює над розробкою декількох молекул зі схожими механізмами дії, які діють на шляхи передачі сигналів, що регулюють клітинний поділ (наприклад, рецептори/внутрішньоклітинні інгібітори тирозинкінази, інгібітори мультикінази, інгібітори VEGF, інгібітори EGFR). Вплив більшості цих препаратів на функцію статевих залоз досі невідомий, оскільки лише іматиніб описується як такий, що не впливає на дозрівання фолікулів та статеву функцію. Однак, з огляду на очікуване широке використання біологічних методів лікування, їх потенційно несприятливі наслідки необхідно враховувати в майбутньому.
Гонадотоксична дія хіміотерапевтичних засобів
Ймовірність розвитку постійної аменореї в результаті використання хіміотерапевтичного засобу. ABVD: Адріаміцин, Блеоміцин, Вінбластин і Дакарбазин; CMF: циклофосфамід, метотрексат, 5-фторурацил; CAF: циклофосфамід, доксорубіцин, 5-фторурацил; FEC: 5-фторурацил, епірубіцин, циклофосфамід; AC: Доксорубіцин, Циклофосфамід; ЕС: епірубіцин, циклофосфамід; ЧОП: циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон; ЦВП: циклофосфамід, вінкристин, преднізон; AML: гострий мієлоїдний лейкоз; ВСІ: Гострий лімфолейкоз.
| Високий ризик (80%) | Невідомий ризик | |||
| Монотерапія | Циклофосфамід Бусульфан Мельфалан Хлорамбуцил Дакарбазин Прокарбазин Іфосфамід Тіотепа Азот Гірчиця | Антрациклін Цисплатин Карбоплатин Ара-С | Метотрексат Блеоміцин 5-фторурацил Актиноміцин-D Алкалоїди Вінча Меркаптопурин Етопозид Флударабін | Таксани Оксаліплатин Іринотекан Моноклональні антитіла Інгібітори тирозинкінази |
| Комбінації та променева терапія | Трансплантація високих доз циклофосфаміду/бусульфану та гемопоетичних стовбурових клітин Опромінення яєчників при CMF, CAF, FEC x6 жінкам 40 років CHOP, CVP AML, ВСІ протоколи AC x4 у жінок 40 років |
Вплив променевої терапії на яєчники
- Черепно-променева терапія: черепно-променева терапія впливає на вироблення гормонів, включаючи статеву функцію пацієнта, порушуючи вісь гіпоталамус-гіпофіз-яєчник. Наприклад, дефіцит гормону з дефіцитом гонадотропіну, центральний гіпогонадизм через меншу дозу (24 Гр), що застосовується при гострому лімфолейкозі (ALL), може спричинити затримку статевого дозрівання та пропущені менструації. Однак, крім порушення вироблення гонадотропних гормонів, можуть бути порушені деякі припущені механізми центральної нервової системи, що відповідають за розвиток/затримку статевого дозрівання.
- Опромінення живота: Найбільшим ризиком раннього виснаження яєчників є місцеве опромінення живота. Рентгенотерапія живота, отримана в дитинстві, загрожує повній відсутності або повному початку статевого дозрівання, але також існує ризик раннього виснаження яєчників у пацієнтів, у яких розвиток та настання статевого дозрівання не порушені. Рентгенотерапія матки в дитячому віці призводить до зменшення обсягу матки, що збільшує ризик викидня у другому-третьому триместрі, навіть при спонтанній або індукованій вагітності.
Трансплантація кісткового мозку
Дуже високий відсоток пацієнтів, які перенесли трансплантацію кісткового мозку, страждає від безпліддя, тим більше, що трансплантації, як правило, передує кондиціоноване лікування (алкілюючими) хіміотерапевтичними препаратами або опромінення всього тіла. Широке європейське дослідження розглядало майже сорок тисяч пацієнтів з трансплантацією кісткового мозку, і в цілому 232 змогли запліднити після трансплантації. Тридцять із них використовували певну форму допоміжного розмноження, деякі з яких могли виконувати свою репродуктивну функцію, наприклад, заморожуючи ембріони або сперму до трансплантації кісткового мозку.