Вже широко призначені як антидепресанти, такі інгібітори СІЗЗС, як флуоксетин (неторгове найменування Prozac), за останні 20 років отримують все більшу популярність у лікуванні передменструального синдрому (ПМС).

прозак

Нещодавні дослідження дали нам уявлення про те, як ці препарати роблять це, що має відкрити шлях для поліпшення лікування.

Вважають, що СІЗЗС, скорочені від селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, працюють за рахунок підвищення рівня серотоніну, нейромедіатора, який передає інформацію між нервовими клітинами мозку. Після того, як повідомлення надіслано, серотонін реабсорбується, але SSRI зупиняє його, залишаючи в мозку більше хімічних речовин. Оскільки серотонін асоціюється з гарним настроєм, він широко використовується для лікування депресивних та тривожних розладів.

Однак при лікуванні ПМС ці препарати, здається, роблять щось інше, пригнічуючи фермент, який бере участь у метаболізмі стероїдного гормону яєчників прогестерону.

Передменструальні розлади

Більшість жінок відчували деякі симптоми ПМС, які включають дратівливість, занепокоєння, стомлюваність, порушення сну та підвищену чутливість до болю, як звичайну частину менструального циклу. Хоча близько чверті подають заявку на лікування більш чітко визначеного передменструального синдрому, підраховано, що 5% жінок мають важку та виснажливу форму, яка називається передменструальним дисфоричним розладом (ПМДД) протягом репродуктивного періоду.

Ми знаємо, що ПМС спричинений змінами у виробленні гормонів яєчників під час менструального циклу, зокрема приблизно десятикратним збільшенням прогестерону після овуляції з подальшим різким зменшенням його секреції за тиждень до менструації. Важливо, що це швидке зменшення секреції прогестерону яєчників супроводжується зменшенням його метаболіту аллопрегнанолону, стероїду, який діє як потужний седативний та седативний засіб.

Іншими словами, жінки піддаються припиненню прийому внутрішнього транквілізатора аллопрегнанолону перед менструацією. Це є основним фактором, що сприяє ПМС.

Як лікувати?

Якщо ПМС спричинена циклічною активністю яєчників, то одним із потенційних препаратів є зупинка овуляції. Звичайно, саме це відбувається під час вагітності, і одна цікава ідея полягає в тому, що ПМС еволюціонував, щоб витіснити жінок із безплідної пари.

Є препарати, які також запобігають овуляції, але при тривалому застосуванні вони потребують подальшої терапії синтетичними гормонами для заміщення відсутніх естрогенів яєчників та прогестерону. Потім існують контрацептивні стероїди, які можуть придушити овуляцію та спричинити деяке полегшення ПМС, але симптоми можуть повторюватися в період відміни кровотечі.

Замісна терапія прогестероном також є проблематичною, що може погіршити симптоми і спричинити сонливість деяких пацієнтів, ймовірно, через метаболізм прогестерону до надмірної кількості седативного алопрегнанолону.

Застосування флуоксетину

Ідеальним методом лікування ПМС буде препарат, який уповільнює зниження алопрегнанолону до кінця менструального циклу. Здається, флуоксетин працює. Лікування флуоксетином та іншими СІЗЗС може підвищити рівень алопрегнанолону в мозку щурів та мишей, відповідь, яку можна спостерігати протягом однієї години та при дозах, менших за необхідні для інгібування зворотного захоплення серотоніну. Низькі дози СІЗЗС також можуть збільшити алопрегнанолон в мозку людини.

Недавнє дослідження на самках щурів показало, що низькі дози флуоксетину, які не перешкоджали зворотному захопленню серотоніну, але збільшували алопрегнанолон у мозку, також запобігали розвитку симптомів ПМС. Цікаво, що вони також блокують збільшення збудливості мозкових ланцюгів, опосередковуючи реакції на страх.

Флуоксетин діє на біохімічний комутатор

Яєчник і мозок перетворюють прогестерон в аллопрегнанолон у два етапи, які контролюються ферментами. На першому етапі прогестерон перетворюється на стероїд, який називається 5α-дигідропрогестерон - неактивний попередник. Другий етап регулюється парою ферментів, один з яких перетворює цей попередник в алопрегнанолон, тоді як інший перетворює алопрегнанолон назад у неактивний попередник. Отже, рівень алопрегнанолону контролюється балансом цих протилежних видів діяльності - по суті, біохімічним перемикачем.

У мозку щурів флуоксетин блокує фермент, який перетворює алопрегнанолон назад у неактивний попередник. Він також має такий самий вплив на фермент людини. Таким чином, флуоксетин мав би тупий передменструальний спад алопрегнанолону.

Статеві та вікові відмінності

Якщо флуоксетин таким чином збільшує алопрегнанолон у мозку, то ми можемо зрозуміти, чому молодші жінки репродуктивного віку з регулярними коливаннями алопрегнанолону більш чутливі до СІЗЗС, ніж чоловіки, які постійно виробляють низький рівень цього стероїду.

Цю гендерну різницю можна спостерігати у щурів. У дослідженнях на тваринах з’являється все більше доказів того, що збільшення алопрегнанолону в мозку може бути важливою частиною антидепресантної відповіді на СІЗЗС.

Збільшення алопрегнанолону в мозку лише від низьких доз флуоксетину також пояснює, чому жінки з ПМС реагують на цей препарат так швидко - протягом двох днів. Навпаки, повна реакція антидепресантів на вищі дози флуоксетину, які змінюють функцію серотоніну в мозку, може зайняти до двох місяців.

Отже, існує основа для лікування ПМС низькими дозами СІЗЗС, що вводяться з перервами, для зменшення побічних ефектів цих препаратів, які включають нудоту, діарею, анорексію, безсоння, втому та сексуальну дисфункцію. Відкриття ферменту метаболізму алопрегнанолону як мішені означає, що ми також можемо сподіватися на розробку більш специфічних препаратів для лікування ПМС.