Ревматоїдний артрит (РА) в основному вражає жінок у репродуктивних роках, тому зустрічі з лікарем-пацієнтом часто порушують питання про народження дитини, її шанси та небезпеку:
• Чи зменшує хвороба або застосовувана терапія шанси завагітніти?
• Чи може майбутня дитина успадкувати хворобу?
• Як на вагітність впливає хвороба матері?
• Чи можуть РА чи ліки завдати шкоди плоду або вроджені аномалії?
• Чи може вагітна жінка продовжувати лікування та які ліки вона може отримувати під час вагітності чи годування груддю, якщо її стан погіршується?
Оглядаючи літературу останніх років, автор узагальнює останню інформацію та рекомендації з вищезазначених питань.

ревматологічні

РА та родючість
Клінічні дослідження показують, що жінки з РА мають менше дітей або частіше страждають безпліддям, особливо якщо їм ставлять діагноз у молодому віці (до 30 років) або вони не мають дітей на момент постановки діагнозу (1). У норвезькому дослідженні, опублікованому в 2011 р., Дані про народження 631 пацієнта із запальними захворюваннями суглобів порівнювались із даними контрольної групи за середньою чисельністю населення (2). 32,6% пацієнтів були бездітними проти 26,4% у контрольній групі.

На зниження народжуваності, яке спостерігається у хворих на РА, можуть впливати багато факторів, такі як зниження статевої активності (що більшість обстежених та опитаних пацієнток пояснює болем та втомою, спричиненими хворобою), функціональні порушення (і страх не функціонувати через функціональні обмеження). зможе доглядати за своєю дитиною), старший вік, частота кесаревого розтину серед хворих на запальні захворювання суглобів та особисте рішення пацієнта (наприклад, у страху, що ненароджена дитина також буде спільним пацієнтом ). Однак слід також враховувати побічні ефекти ліків, що застосовуються при РА.

На додаток до низької народжуваності, показником зниження народжуваності є продовження терміну до вагітності (ТТП) (3). У недавньому голландському проспективному дослідженні у 42% пацієнтів із РА спостерігався ТТП більше 12 місяців (4). Тривалий TTP асоціюється із старшим віком, нульовим співвідношенням, вищою активністю захворювання, нестероїдною протиревматичною терапією в період до зачаття та вживанням преднізолону. Ефект преднізолону залежав від дози, при добових дозах вище 7,5 мг виявляли значно більший ТТФ. Куріння, тривалість захворювання, позитивні наслідки до ВЧ та анти-КПК, попереднє застосування метотрексату та попередньо зачатий сульфасалазин не були пов’язані з тривалим ТТФ.

Висока активність захворювання, ймовірно, негативно вплине на фертильність через накопичені медіатори запалення, оскільки кілька цитокінів, хемокінів та факторів росту відіграють важливу роль під час імплантації у взаємодії між бластоцистою та ендометрієм. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) можуть перешкоджати овуляції та імплантації, інгібуючи синтез простагландинів. Глюкокортикоїди, швидше за все, діють на гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникову вісь, зменшуючи частоту імпульсів лютеїнізуючого гормону гіпофіза в терапевтичних дозах, але преднізолон може також мати прямий вплив на функцію яєчників та ендометрій. Немає доказів того, що метотрексат зменшує резерв яєчників, що більше пов’язано зі старшими дітьми.

РА та вагітність
Починаючи з 30-х років минулого століття, у ряді звітів повідомляється про спонтанне поліпшення запальних захворювань суглобів під час вагітності, хоча останні проспективні дослідження свідчать про те, що це поліпшення менше і менше пацієнтів, ніж вважалося раніше (3). Було мало досліджень на пацієнтах із РА щодо результату вагітності. Ці дослідження в основному були ретроспективними дослідженнями і часто давали суперечливі результати. Було кілька повідомлень про те, що новонароджені жінки з різними ревматологічними захворюваннями мають нижчу вагу при народженні, особливо якщо їх основне захворювання виявляло значну активність під час вагітності (4 - 6). Низька вага при народженні, особливо тоді, коли вона не досягає терміну вагітності, не лише пов’язана із затримкою розвитку, але і виявляється значним фактором ризику перинатальних ускладнень та метаболічного синдрому та серцево-судинних захворювань у подальшому житті. Лікування преднізолоном під час вагітності, як видається, пов'язане як з низькою вагою при народженні, так і з передчасними пологами.

У великому проспективному дослідженні у голландських жінок із РА вивчався результат вагітності, ускладнення під час вагітності та вплив активності захворювання та ліків, що застосовуються під час вагітності, на вагу при народженні (4). При добре контрольованому РА результат вагітності виявився подібним до середньої популяції. Активність захворювання та лікування преднізолоном під час вагітності негативно впливали на вагу при народженні. Лікування преднізолоном призвело до значно вищої частоти передчасних пологів до 37 тижнів вагітності. У досліджуваній популяції РА була значна кількість інструментальних (захоплюючих та вакуум-екстракційних) вагінальних пологів (17% пацієнтів проти 10,5% середньої популяції). Кесарів розтин був значно частіше у пацієнтів з РА з високою запальною активністю. Гіпертонія під час вагітності та прееклампсія не були частішими у досліджуваній групі порівняно з референтною групою, хоча попередні дослідження повідомляли про більш високу частоту цих ускладнень у пацієнтів із РА та особливо у системних аутоімунних пацієнтів.

Розуміння того, як висока запальна активність призводить до низької ваги при народженні, вимагає подальших досліджень. Однак деякі патофізіологічні гіпотези можуть це пояснити. Таким чином, дисфункція ендотелію, поширене ускладнення активного РА і вважається початковою стадією атеросклерозу, спричинює васкулопатію, що може сприяти аномальному розвитку плаценти. Відомо, що порушення розвитку плаценти пов’язане з несприятливим результатом вагітності. Інше пояснення полягає в тому, що для правильного розвитку плода необхідні нижчі рівні кортизолу в сироватці крові. Накопичені прозапальні цитокіни [такі як фактор некрозу пухлини (TNF) -, інтерлейкін-1, інтерлейкін-6], які притаманні активному РА, зменшують материнський кортизол, інактивуючий 11-гідроксистероїд 2-го типу в плаценті. рівень дегідрогенази (11HSD2), що призводить до низької ваги при народженні.

У жодному з досліджень частота виникнення основних вроджених розладів та перинатальної смерті не була більш поширеною у пацієнтів з РА. Вищезазначені спостереження свідчать про те, що слід докладати зусиль для досягнення низької активності захворювання до і під час вагітності, щоб досягти кращих результатів вагітності.

Ліки під час вагітності та годування груддю

Ince-Askan та його колеги зробили наступну рекомендацію щодо прийому ліків під час вагітності на основі огляду літератури (5): ліки слід коригувати вчасно до запланованої вагітності, слід шукати низьку активність захворювання, і, де це можливо, слід досягти повної ремісії до запланована вагітність.

На основі огляду літератури за останні 10 років та даних реєстру експертна робоча група EULAR видала нову рекомендацію щодо лікування ревматологічних захворювань під час вагітності та лактації, в якій, окрім загальних формулювань (таблиця 1), кожен продукт тестували окремо (7).

Гідроксихлорохін проникає через плаценту, але не повідомляється, що він викликає більший рівень вроджених аномалій при сотнях вагітностей у звичайній дозі від 200 до 400 мг на день. Крім того, під час тривалого спостереження за народженими дітьми не було виявлено жодних аномалій зору, слуху чи розвитку. Гідроксихлорохін виявляється лише у грудному молоці.

Серед менш часто використовуваних DMARD, циклоспорин також можна застосовувати під час вагітності, якщо очікувана користь для матері перевищує ризик можливої ​​шкоди плоду, оскільки немає адекватних, добре контрольованих досліджень у вагітних. Також слід враховувати вміст етанолу у препараті циклоспорину у вагітних жінок. Однак його рідко призначають РА-гравідам через дисбаланс між ефективністю та безпекою.

Як відомо, метотрексат є тератогенним і спричиняє викидень, і його слід уникати під час вагітності. Зазвичай рекомендується припинити лікування метотрексатом за три місяці до передбачуваної вагітності. Метотрексат виявляється у незначних кількостях у грудному молоці та протипоказаний під час годування груддю через підозру на ризик.

В дослідженнях на тваринах було показано, що лефлуномід є тератогенним. Дані про людей менш чіткі, і в деяких дослідженнях не спостерігається вищих показників вроджених відхилень, коли лікування лефлуномідом у першому триместрі супроводжувалося процедурою вимивання холестираміну, щоб допомогти усунути препарат. Однак, згідно з порадами фахівців, лікування лефлуномідом слід припинити до запланованої вагітності та проводити промивання до тих пір, поки препарат не виявиться.

Нестероїдні протизапальні засоби
Нестероїди, що застосовуються у першому та другому триместрах, не мають тератогенного ефекту, але пов’язані з більшою частотою викиднів. Після 20 тижнів вагітності вони можуть погіршити роботу нирок плода та спричинити передчасне закриття артеріальної протоки. Ризик останнього зростає паралельно з тижнями вагітності. Отже, і оскільки відомо, що нестероїди негативно впливають на пологи, слід припинити застосування всіх нестероїдних протиревматичних засобів до 32-го тижня вагітності. Нестероїди можна виявити лише у низьких концентраціях у грудному молоці, тому їх можна використовувати під час годування груддю. Даних про безпеку інгібіторів циклооксигенази (ЦОГ) -2 під час вагітності обмежено, тому рекомендується переходити на неселективний інгібітор ЦОГ під час вагітності. За необхідності їх можна поєднувати з омепразолом.

Глюкокортикоїди
Нефторовані глюкокортикоїди, такі як преднізолон, метаболізуються в плаценті, тому до 10% з них переходить у плід. Незважаючи на те, що пропонується зв'язок між преднізолоном, що застосовується під час вагітності, та підвищеною частотою розщеплення губи, преднізолон, як правило, не вважається тератогенним. Глюкокортикоїди мають ті самі побічні ефекти під час вагітності, що і поза вагітністю, але їх шкідливий вплив, такий як резистентність до інсуліну, може бути ще більш вираженим під час вагітності. Крім того, як уже згадувалося раніше, застосування глюкокортикоїдів асоціюється з внутрішньоутробною відсталістю, передчасними пологами та передчасним розривом оболонки. Фторовані глюкокортикоїди не інактивуються плацентою, тому обмежуються показаннями плода під час вагітності, такими як індукція дозрівання легенів плода.

Інгібітори TNF
Відповідно до їх Зведення характеристик препарату, за відсутності клінічних випробувань, призначених для цієї мети, жоден з інгібіторів TNF-should не повинен застосовуватися під час вагітності та лактації. Однак стає все більше ретроспективних даних про використання блокаторів ФНО під час вагітності, і у світлі цього нові рекомендації є більш дозвільними, ніж інформація про призначення. Оскільки більшість повідомлень стосується незапланованих вагітностей, більшість даних доступні щодо блокуючої ФНП терапії у першому триместрі вагітності, головним чином щодо інфліксимабу та адалімумабу, але також збираються дані про застосування етанерцепту та цертолізумабу під час вагітності. Досі є обмежені дані щодо застосування голімумабу вагітним жінкам. Виходячи з результатів цих ретроспективних досліджень, використання інгібіторів ФНО, схоже, не пов’язане з вродженими аномаліями або несприятливими ускладненнями вагітності.

Більшість інгібіторів TNF, які містять частинку Fc, активно транспортуються від материнського кровообігу до кровообігу плода, який починається приблизно на 18 тижні вагітності. Цей активний транспорт опосередковується зв'язуванням Fc-частини інгібіторів TNF з плацентарним Fc-рецептором. І інфліксимаб, і адалімумаб з високою спорідненістю пов'язуються з цим рецептором. Наприкінці третього триместру сироваткові рівні інфліксимабу та адалімумабу у новонароджених можуть бути втричі вищими, ніж рівні материнської сироватки. Рівні інгібіторів ФНО в сироватці крові знижуються лише повільно і поступово, і часто виявляються у новонароджених навіть через шість місяців після народження. Незважаючи на те, що даних мало, активний плацентарний транспорт, схоже, не є такою проблемою для етанерцепту. Даних про голімумаб немає. Certolizumab має пегільований Fab-компонент (не містить фрагменту Fc), тому не активно транспортується через плаценту. Після трьох триместрів лікування у кровообігу плода було виявлено лише незначну кількість цертолізумабу.

Хоча важливо підкреслити, що інгібітори TNF-should не слід застосовувати під час вагітності відповідно до їх охарактеризованих характеристик, якщо вони все ж трапляються, рекомендації наголошують на тому, що живі вакцини слід вводити через шість місяців немовлятам, які зазнали внутрішньоутробної блокування TNF.

Резюме

Пацієнти з РА у репродуктивні роки часто планують створити сім'ю та завести дітей. Дуже важливо спланувати вагітність, надати консультацію, належним чином повідомити пацієнтку та вчасно змінити ліки. Для того, щоб збільшити шанси завагітніти та уникнути можливих ускладнень вагітності, слід домагатися низької активності захворювання та, де це можливо, ремісії як попередньо, так і під час вагітності. Все це вимагає використання ліків, які не представляють ризику для майбутньої дитини. Раніше, за відсутності адекватної інформації або клінічних даних, клініцист міг рекомендувати лише припинення прийому препаратів під час вагітності. За останні півтора десятиліття є все більше доказів того, що багато протиревматичні засоби можна безпечно вводити під час вагітності та лактації. Ревматолог та акушер-гінеколог повинні тісно співпрацювати для покращення результату вагітності у людей із запальними захворюваннями суглобів.

1. Provost M, et al. Фертильність та безпліддя при ревматоїдному артриті. Curr Opin Rheumatol 2014; 26: 308-14.
2. Wallenius M, et al. Фертильність у жінок з хронічним запальним артритом. Ревматологія (Оксфорд) 2011; 50: 1162-7.
3. Jawaheer D та ін. Час до вагітності серед жінок з ревматоїдним артритом. Ревматоїдний артрит 2011; 63: 1517-21.
4. Brouwer J та ін. Фертильність у жінок з ревматоїдним артритом: вплив активності захворювання та ліків. Енн Реум 2015, 74; 1836-41.
5. Ince-Askan H, et al. Вагітність та ревматоїдний артрит. Best Pract Res Clin Rheum 2015 (29): 580-96.
6. de Man YA та ін. Асоціація вищої активності ревматоїдного захворювання під час вагітності з меншою вагою при народженні. Ревматизм артриту 2009 (60): 3196-206.
7. Götestam Skorpen C та ін. EULAR вказує на необхідність використання протиревматичних препаратів до вагітності, а також під час вагітності та лактації. Ann Rheum Dis 2016; 0: 1-16.

Кріштіна Севчич
Національний інститут ревматології та фізіотерапії, Будапешт