Зведені оголошення

DOI: 10.33570/CEUJGH.5.2.129.

Роль мікробіома кишечника у патогенезі та прогресуванні алкогольної та неалкогольної жирової хвороби печінки

Епідемія жирової хвороби печінки тісно пов’язана із швидко зростаючою поширеністю ожиріння та пов’язаними з цим порушеннями обміну речовин. На відміну від попередніх концепцій, алкогольна та безалкогольна жирова хвороба печінки суттєво збігаються, мають багато особливостей і можуть розглядатися як спектр захворювань. Недавні дослідження мікробіому кишечника не тільки покращують наше розуміння патогенезу, але також призводять до раннього визнання прогресуючих форм жирової хвороби печінки. Зміни мікробіому кишечника, пов’язані із запальними змінами та пошкодженням кишкового бар’єру, є новими цілями як для лікування, так і для профілактики. Медичні втручання повинні бути спрямовані на усунення причинних факторів, а не на лікування симптомів захворювання. Цієї мети можна досягти за допомогою дієтотерапії, модифікації способу життя та цільових пробіотиків. Майбутні клінічні випробування, що оцінюють ці підходи, можуть сприяти розробці конкретних керівних принципів лікування.

Епідемічне поширення безалкогольної жирної печінки не залежить від сумного поширення ожиріння та метаболічних захворювань протягом останніх десятиліть у розвинених країнах світу. Мікробіомічні дослідження відкрили нові перспективи в розумінні патомеханізму та визнанні форм, які загрожують прогресуванню. Запалення, пов’язане зі зміною складу та функцій кишкової флори та пошкодженням кишкового бар’єру, відіграє ключову роль у цьому, цілеспрямоване відновлення якого може сприяти успішному лікуванню захворювання та запобіганню прогресуванню. Цікаво, що подібні механізми контролюють патогенез алкогольного ураження печінки, і два спектри хвороб утворюють континуум, всупереч попереднім уявленням. Замість симптомів захворювання, метою практики догляду є виправлення причинно-наслідкових факторів: одним з основних елементів цього є цілеспрямована дієтотерапія, в якій фізична активність та використання специфічних пробіотиків можуть відігравати роль на додаток до інших фактори способу життя. Потрібні подальші клінічні випробування для встановлення точних вказівок для рутинної клінічної практики.

Мій мікробіом кишечника

До епохи геноміки мікробіологія в першу чергу прагнула виявити «патогенні» бактерії з інвазивними властивостями та виявити патогенні мікроорганізми, чужі нормальній флорі, на селективних середовищах. Рутинне дослідження “нормальної” флори натрапило на методологічні обмеження саме через її різноманітність. Відповідно, ми мали дуже мало знань про взаємозв'язок між певними «ідіопатичними» станами, запальними процесами та змінами складу метаболічних захворювань та мікробів у різних частинах тіла.

Згідно з новою номенклатурою, термін "мікробіом" визначається як сукупність не-людських сегментів ДНК, які можна виявити в рідинах людського організму. Водночас для того, щоб визначити видове багатство мікробіома, т. Зв оперативна таксономічна одиниця (OTU) (6), яка провела генетичні межі даного роду після збігу 97% у ДНК, що кодує сегмент 16S РНК рибосом перерахованих там особин. Ця фіксація була необхідною з прагматичних причин, оскільки дослідження виявили велику кількість бактерій, які ніколи раніше не були ідентифіковані в культурі, отже, з невідомою біологічною поведінкою, для яких поділ ознак та характеристик видів та роль патогенності все ще невизначені. У той же час OTU дозволяє, консенсусом, на додаток до конкретної сегрегації таксономічних одиниць "роду", ідентифікацію об'єктивного параметра багатства видів (7) та його порівняння з даними з окремих зразків або когорт пацієнтів. Ось чому проблематично оцінювати мікробіомічні тести на основі ідентифікації бактерій, «відомих» на основі фенотипу, використовуючи видоспецифічні праймери, оскільки цей метод дає результати, не порівнянні з «системою одиниць» міжнародних баз даних.

Багато мікроорганізмів, включаючи еукаріоти, археї, бактерії та віруси, колонізують шлунково-кишковий тракт. Більшість мікробів у кишечнику - це бактерії, приблизно 1014 бактеріальних клітин (8). У здоровій кишці переважають бактеріальні штами Firmicutes (переважно грампозитивні) та Bacteroidetes (переважно грамнегативні) і мають низьку частку актинобактерій, протеобактерій та веррукомікробії (9). Мікробіом кишечника - це динамічна екосистема, пов’язана з віком, географічним розташуванням, харчуванням та факторами навколишнього середовища. Тому важко визначити стабільний склад здорового кишкового мікробіома.

Пошкодження кишкового бар’єру та мікробна транслокація

Наші знання про кишкові бар’єрні структури розширились в геометричній прогресії із зростанням мікробних досліджень. Згідно з класичними описами, визначення кишкового епітеліального бар'єру є одиницею одношарової епітеліальної клітинної лінії та її прикріплюючих структур, що забезпечує пасивний захист від зовнішнього світу і може регулювати функцію всмоктування/секреції, характерну для кишкового тракту, з активним транспортні механізми. Відповідно, з точки зору захисту від “зовнішнього світу” кишкового бар’єру, пасивна захисна стінка, “фізичні” травми якої призводять до зміни кишкової проникності.

Питання про пошкодження бар’єру висунуто на перший план насамперед як ускладнення серйозних захворювань (наприклад, гострого панкреатиту). Вітчизняні робочі групи зіграли вирішальну роль у забезпеченні того, щоб ендотоксемія та прогресування запалення, пов’язані із введенням раннього ентерального годування, переважно ятрогенного голодування, були визнані та запобігані клінічній практиці (10).

Перехідні форми пошкодження кишкового бар'єру також добре відомі при інфекційних захворюваннях, де різні відомі механізми втрати води та іонів призводять до колапсу бар'єру та симптомів шоку (11). У випадку гострих захворювань із відомою етіологією їх усунення вимагало відносно простого причинно-наслідкового лікування та додаткового підтримуючого лікування, оскільки кишковий бар'єр спонтанно відновлювався після припинення гострого нокса, і, отже, меншій регуляції бар'єрної функції та її порушень приділялося менше уваги.

Однак слід також згадати явище парацелюлярної транслокації (16) та (17), яке було описано набагато пізніше, ніж вище, і його роль досі є предметом інтенсивних досліджень. Тут можна говорити про активне регулювання проникності бар'єру, яким є т. Зв Це може бути пов'язано з активністю М-клітин (18). Ці клітини, “контролюючи” зовнішню поверхню бар’єру, контрольовано забезпечують нашу молекулярну інформацію нашій імунній системі про безліч бактеріальних, грибкових, археологічних видів, що складають кишкову флору та епітелій кишечника, і дозволяють цю інформацію передаватися в регіональні лімфатичні вузли.представлення мікробних антигенів. Завдяки цьому наше тіло збирається підготуватися до можливої ​​майбутньої травми бар’єру, коли доведеться запобігати вторгненню просвітніх мікробів. Однак антигенна однорідність мікробів, що складають кишкову флору, може призвести до попередньої активації запалення навіть без ефективного пошкодження бар’єру, який, на нашу думку, прямо пропорційний збільшенню СРБ (в межах норми) між 0,1 і 5 мг/л (19).

Склад мікробіома, запальна реактивність антигенної структури входять до нього видів, порушення роботи молекулярного сигнального апарату антигенпрезентаційних клітин та підвищена проникність бар’єру (регульований чи неспецифічний) - усі відомі багатовимірні рівняння для ВЗК його результат також визначає клінічний прояв та результат захворювання (рис. 1).

Рисунок 1: Взаємозв'язок між мікробіотою, бар'єром та порушеннями сигналізації TLR при розвитку різних клінічних форм запалення кишечника

прогресуванні

Взаємозв'язок між мікробіомом кишечника та ураженням печінки

Однак дослідження, що відбулися за роки існування проекту з мікробіома людини (22), пролили на це нове світло.

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є формою зміни мікробіомів кишечника, при якій метаболізм господаря зазвичай «перепрограмований» бактеріальними коротколанцюговими метаболітами жирних кислот. Точний патомеханізм цього процесу ще не відомий у всіх його деталях, але резистентність до інсуліну та, як наслідок, гіперінсулінемія в м’язовій тканині відіграють центральну роль. Причин порушення сигналізації інсуліну може бути декілька, але кілька незалежних досліджень, що вивчають явище з інших сторін, відводить центральну роль збільшенню просвіту кишечника бактеріального пропіонату та зменшенню індексу бутират/пропіонат (23). Доведено, що це безпосередньо пов’язано із частотою розвитку діабету 2 типу (T2DM) в епідеміологічних дослідженнях (24) та демонструє, що імідазолпропіонат може активувати білок mTOR через свій внутрішньоклітинний рецепторний механізм, який інгібує субстрат рецептора інсуліну. Блокує інсулін сигналізація (25) (Рисунок 2).

Рисунок 2: Зв'язок між співвідношенням бактеріального пропіонату/бутирату та енергетичним балансом: активація mTOR-кінази призводить до резистентності до інсуліну

Цей механізм може пояснити сприятливу дію метформіну на зворотну мікробно-асоційовану резистентність до інсуліну, яка є причиною лікування гіперінсулінемії. Згідно з попередніми результатами нашої власної групи, зміни кишкової флори є першим кроком на шляху гіперінсулінемії-резистентності до інсуліну-T2DM, де введення метформіну не тільки покращило метаболічну ситуацію, але й сприятливо вплинуло на зміну мікробіому що перенесли хворобу (26).

Однак, наскільки нам відомо, незалежні від вищезазначених механізми також відіграють роль у запальних змінах у печінці, таких як асоційовані з патогенами молекулярні структури (PAMP), які потрапляють у портальний кровообіг через пошкодження кишкового бар’єру. Кількість і природа всіх цих антигенів, а також система HLA та імунологічна реактивність господаря визначають силу та наслідки імунної відповіді. Два останні фактори, здається, нероздільні. Певні антигенні структури (бактерії) викликають особливо агресивну реакційну здатність для певних типів HLA, і складність етапу полягає саме в тому, що недостатньо знати абсолютне значення структур PAMP, що надходять у портальний обіг, але це слід порівнювати і, можливо, оцінювати разом Також з генетикою HLA (27).

Харчова терапія для хворих на печінку

У минулому багато непорозумінь та шкідливих практик характеризували дієтичну терапію хворих на печінку. Основна увага приділялася гіперамоніємії в крові внаслідок циклу сечовини, метаболізму вживаних харчових білків та порушення функції печінки, а також її клінічним проявам (28).

Одним із джерел цього є те, що дитина-IV. Клініка хворих з цирозом хворих І стадії зосереджена на поглибленні печінкової енцефалопатії, пов’язаної з варикозною кровотечею та типовою для кишкової кровотечі. Клінічне покращення цього (29), наприклад лактулози (30), що також призвело до помилкового висновку, що введення більш простих цукрів та „вимивання” кишків з високим вмістом білка та зменшення „навантаження” білка мають сприятливий ефект.
Однак було відомо, що неадекватна якість та кількість харчування у хворих на печінку, які перебувають на алкоголі, тісно пов'язані з їх високою смертністю, а відновлення харчування позитивно впливає як на дані щодо захворюваності та смертності (31). Штучне ентеральне годування з більш високим вмістом білка не тільки погіршило, але і статистично значно покращило об'єктивні значення печінкової енцефалопатії, які можна добре контролювати за допомогою таких тестів, як тест на переключення чисельного індексу або індекс печінкової енцефалопатії (32).

Враховуючи знання про транслокацію PAMP та пов’язану із цим запальну реакцію в синусоїдах печінки, яка також прогресує до фіброзу, ціль дієтичної терапії може бути чітко визначена. З одного боку, склад бактерій, що входять до мікробіому кишечника, повинен бути змінений шляхом зміщення частки продуктів його розпаду бактерій у циркуляцію в менш реактивний напрямок з аномально високою кишковою проникністю. На основі даних клінічних випробувань ця стратегія працює не лише теоретично: захисний ефект конкретних пробіотичних складів не був продемонстрований насамперед за допомогою бар'єрної регенерації, але запальна активність була покращена при розвиненому алкогольному цирозі через менш реактивні ПАМФ (33). Потрібні подальші клінічні випробування, щоб пояснити, що напр. у випадках, які раніше класифікували як СРК, але більш правильно називали запальний дисбіоз, де пошкодження бар'єру також пов'язане з аномально трансформованою флорою кишечника, корекція дисбіозу також покращить бар'єрну функцію. При алкогольно-індукованій хворобі печінки причиною пошкодження бар’єру є сам алкоголь, на який може вплинути, головним чином, відновлення захисної слизової, як було продемонстровано під час додаткового ентерального годування багатою білком сумішшю.

Обговорення

Однак важливо усвідомлювати пацієнтам, що надмірна вага не є причиною пошкодження печінки, пов’язаного з жировою печінкою і навіть підвищенням рівня трансаміназ. Ожиріння спричинене резистентністю до інсуліну, пов’язаною зі зміною флори кишечника. Однак ураження печінки виникає внаслідок розкладання бактерій (структур ПАМФ) з кишкової флори, що потрапляє в синусоїдальний кровообіг через травму кишкового бар’єру, активуючи тим самим клітини Купфера, що спричиняють запальне пошкодження. Тому підвищення рівня жиру в печінці, надмірна вага та трансамінази не обов'язково тісно пов'язані.

З найважливіших епідеміологічних даних ми знаємо, що стадії НАЖХП - це постійний перехід один до одного і, як і алкогольна хвороба печінки, може перерости в цироз. Тому, доглядаючи, надзвичайно важливо анамнестично дослідити етіологічні фактори та пояснити ризики для пацієнта, що важливо для з’ясування ролі харчових помилок та алкоголю та інших факторів способу життя. У нашій власній практиці фібросканічне обстеження також є частиною постановки, оскільки морфологічна ідентифікація початкових фіброзних уражень та періодичне спостереження за пацієнтами з високим ризиком неможливі (41).

Побудова та дотримання способу життя та дієтології вимагає великого акценту на міждисциплінарній співпраці. На додаток до медичних спеціальностей, роль дієтологів та ЛФК є першорядною, і очевидно, що існує потреба у спільних професіях, оскільки в багатьох випадках це старші поліморфні пацієнти, які, можливо, включають фізичні вправи та спорт, велика увага, досвід та попередня оцінка ризику. Те саме стосується офтальмології, діагностики суглобів, опорно-рухового апарату, пульмонології та сну. Однак успішна зміна способу життя змінює характер усього спектру хвороб і може бути повністю оборотною. У нашій практиці багато пацієнтів залишають переважну більшість своїх антигіпертензивних та протидіабетичних методів лікування, а 1-2 із 8-10 типів ліків залишаються через 1 рік, а не продукти, які можуть лише зменшити довгострокові ризики, з повністю оновленим Якість життя.

Подяки
Повідомлення було підтримано дослідницьким проектом Eureka16-1-2017-0002

Етичні розкриття інформації
Доктор Шваб є засновником DiaVitas, програми для життя, спрямованої на розчин метаболізму та запалення на основі мікробіомів. Доктор Шваб та д-р Петак є засновниками медицини Oncompass, що працюють у галузі точної медицини на основі молекулярної діагностики.