Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою лекції, представленої на Спільному конгресі товариств з гіпертонії, нефрології та трансплантації, Pucun 2002.
Науковий редактор: д-р Хернн Прат.

кислоти

Проаналізовано роль нирки в патогенезі артеріальної гіпертензії у світлі нових даних, що піднімають нову гіпотезу про те, що сечова кислота братиме участь у цьому процесі. Гіперурикемія у щурів викликає пряме пошкодження клітин, що призводить до артеріолярної патології. Ці процеси опосередковані COX2 та MAPkinases. Експериментально також було доведено, що він викликає високий кров’яний тиск і чутливість до натрію. У людей гіперурикемія є предиктором розвитку артеріальної гіпертензії, що свідчить про те, що сечова кислота може відігравати причинну роль у деяких формах артеріальної гіпертензії.

У цій презентації аналізується роль нирок у патогенезі артеріальної гіпертензії у світлі нових даних, що піднімають нову гіпотезу про те, що заліза кислота бере участь у цьому процесі.

Роль нирок при артеріальній гіпертензії

Патогенна роль нирок в артеріальній гіпертензії та можливість того, що захворювання нирок, яке спостерігається у пацієнта з артеріальною гіпертензією, є причиною захворювання, а не наслідком, завжди суперечливі.

При нирковій біопсії пацієнтів з артеріальною гіпертензією спостерігається зміна аферентної артеріоли, яка потовщена і виявляє підвищену клітинність і позаклітинний матрикс, а також міждолькової артерії, у деяких з яких також спостерігається гіаліноз субендотелій).

У 30-х роках Гольдблатт висунув гіпотезу, що цей артеріолосклероз був початковим епізодом артеріальної гіпертензії і що він спричиняв ішемію нирок з подальшою активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та підвищенням артеріального тиску та реабсорбцією крові.

Є дані, що мікросудинні захворювання, спричинені високим кров'яним тиском у щурів, також можуть бути причиною гіпертонії. Коли ангіотензин II вводять щурам, він виявляє гостру гіпертензію та пошкодження нирок; коли інфузію припиняють, щур знову стає нормотензивним, проте ниркова біопсія демонструє типові характеристики артеріальної гіпертензії, артеріолопатія дуже схожа на атеросклероз у людей і з великим інтерстиціальним запаленням.

З іншого боку, нормотензивні тварини, які харчуються з низьким вмістом натрію, стають гіпертоніками, якщо їх вживають на дієту, багату натрієм, таку, як зазвичай, що приймається людиною; таким чином показано, що пошкодження нирок може спричинити чутливу до натрію артеріальну гіпертензію.

Також стверджувалося, що механізм є дещо складнішим, ніж той, який спочатку постулював Голдблат. Ішемія, мабуть, відіграє вирішальну та центральну роль, сприяючи накопиченню білих кров'яних клітин, що утворюють окислювачі, та експресії ангіотензину II, що викликає канальцеву активацію, посилення судинозвужувальних засобів та зменшення місцевої вазодилатації та посилення канальцевої реабсорбції натрію.

Хайме Еррера Акоста виявив, що існує також клубочковий компонент. Незважаючи на те, що клубочок виглядає нормальним, гістологічно є дані про звуження судин клубочків із підвищеною стійкістю аферентної та еферентної артеріол та зниженою швидкістю клубочкової фільтрації кожного нефрона, що ще більше зменшує фільтрацію натрію. Результат цієї клубочкової та канальцевої затримки натрію призводить до збільшення об’єму та підвищення артеріального тиску, і виникає порочне коло.

Зі збільшенням артеріального тиску також збільшується нирковий перфузійний тиск, досягаючи точки, коли ішемія нирок через жорстку артерію може зменшитися, а управління натрієм нормалізується за рахунок підвищення артеріального тиску.

Якщо все вищезазначене відбувається, як вважали, механізм, який запускає розвиток хвороби артеріол у людини, ще належить визначити. Гольдблатт стверджував, що артеріолосклероз у людини є первинним і невідомого походження, і що після встановлення ураження судин відбуваються внутрішньониркові гемодинамічні зміни, що визначають артеріальну гіпертензію.

Також передбачається, що початок ураження може бути обумовлений надмірною активністю симпатичної нервової системи або тимчасовим збільшенням осі ренін-ангіотензин-альдостерон, механізм, який видається цілком імовірним. Можуть існувати й інші механізми, які можуть зіграти важливу роль у заподіянні травми; серед них - можлива дія аричної кислоти.

Взаємозв’язок сечової кислоти та подагри

В оригінальній праці Фредеріка Мохамеда про есенціальну артеріальну гіпертензію, опублікованій в 1879 р Ланцет, є першим клінічним описом гіпертонії: ". люди з високим кров'яним тиском часто належать до подагричних сімей або самі страждають від його симптомів. ". У першій опублікованій статті про есенціальну гіпертонію зв'язок між подагрою та цією хворобою вже був визнаний.

Роль сечової кислоти в артеріальній гіпертензії

Залізна кислота є суперечливою темою, оскільки пацієнти з гіперурикемією часто мають інші серцево-судинні фактори ризику, такі як схильність до гіпертонії, нефропатія, ожиріння, резистентність до інсуліну та використання діуретиків; У афроамериканців, людей похилого віку, чоловіків або жінок після менопсули може спостерігатися гіперурикемія.

Багато хто думає, що сечова кислота не бере участі в гіпертонії і що вона є лише причиною подагри, тому важливо знати дані, які свідчать про те, що сечова кислота відіграє певну роль у цій проблемі.

У перших експериментах, спрямованих на дослідження цієї теми, здавалося, що залізна кислота не пов'язана з великим ураженням нирок, але були виявлені важливі впливи на кров'яний тиск як в гіпозодичних, так і в нормальних умовах натрію, хоча вони були більш помітні в перших.

У помірному гіперурикемічному середовищі артеріальний тиск повільно підвищувався протягом семи-восьми тижнів, і спостерігалася різниця близько 40 мм рт.ст. через 7 тижнів між контрольними та гіперурикамічними тваринами. Було припущено, що аксонова кислота може підвищувати кров'яний тиск за допомогою інших засобів, крім сечової кислоти.

Для його тестування разом з аксоновою кислотою вводили алопуринол, який є агентом, що знижує сечову кислоту, і щури не виявляли артеріальної гіпертензії. Цей ефект корелював із зниженням рівня сечової кислоти, і було показано, що підвищенням артеріального тиску сприяла не аксонова кислота, а сечова кислота.

Подібні експерименти проводили з урикозуричним агентом, який зменшує урикемію за різним механізмом, і отримали ті самі результати. Потім очікувалося, що у тварин знову буде гіпертонічна хвороба, і в цей момент було втручане; Додавали алопуринол і знижували артеріальний тиск; те саме сталося, коли аксонова кислота була виведена. При аналізі перших 75 щурів було показано, що існує дуже тісний взаємозв'язок між артеріальним тиском та сечовою кислотою в сироватці крові, що привернуло велику увагу, оскільки ніхто не думав, що сечова кислота може регулювати артеріальний тиск.

Пізніше було показано, що існує також надзвичайно сильний зв'язок між сечовою кислотою та кров'яним тиском у людей, особливо у підлітків, зі значенням R 0,9, як у нашому дослідженні, так і в тих, що були опубліковані іншими групами. У дорослих та літніх людей також існують стосунки, але не такі міцні, як у молодих людей.

Патогенез гіпертонії, спричиненої сечовою кислотою
Як тільки була продемонстрована ця кореляція, було виявлено помітне збільшення експресії реніну у гіперурікамічних щурів, які повністю блокувались алопуринолом. Таким чином було виявлено, що один із механізмів впливав на активність системи ренін-ангіотензин-альдостерон. Пізніше було показано, що якщо ця система була заблокована, у цих щурів блокувалася артеріальна гіпертензія.

Також було виявлено інгібування оксиду азоту (NO) у нирках щурів, і було показано, що “нейрональна” NO-синтетаза знижена в щільних м’язах гіперурікамічних щурів, що також запобігав алопуринол.

Коли була виявлена ​​активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, Herrera Acosta проводила мікропункції, щоб визначити, чи є якийсь вплив на гломерулярну гемодинаміку. З подивом було помічено, що гіперурикемія визначає гломерулярну гіпертензію, яка повністю блокується алопуринолом. Це підвищення клубочкового тиску еквівалентно тому, що спостерігається в іншій нирці або в діабетичній нирці.

Залізна кислота та нефропатія
Найцікавішим було спостереження, що у гіперурікамічних щурів були мікросудинні захворювання; насправді вони мали спонтанне потовщення артеріол і випадковий гіаліноз, який тепер відомий як артеріолосклероз. Також спостерігався розвиток інтерстиціальної хвороби зі значним відкладенням низькосортного колагену, що також було пов’язано зі збільшенням надходження макрофагів.

Існують вагомі докази інших моделей, які свідчать про те, що хвороба артеріол з інтерстиціальним запаленням може бути причинним механізмом стійкої чутливості натрію.

Оскільки зміни, виявлені у гіперурікамічних щурів, дуже схожі на ті, що спостерігаються при есенціальній артеріальній гіпертензії, було логічно підняти можливість того, що гіперурикемія була одним із механізмів нефрогенної артеріальної гіпертензії, який Гольдблатт постулював як причину гіпертонії.

Щоб перевірити це, був проведений експеримент, опублікований у 2002 році Гіпертонія, яка полягала у введенні аксонової кислоти, інгібітору урикази, щурам, яких годували дієтою з низьким вмістом натрію протягом семи тижнів. Артеріальний тиск у тварин, як і очікувалося, збільшився порівняно з контрольними щурами.

Через сім тижнів введення аксонової кислоти було припинено, і дієта з низьким вмістом натрію підтримувалась, щоб забезпечити нормалізацію артеріального тиску, поки не було відмінностей між цими щурами та контролем. Рівні сечової кислоти також повернулися до рівнів, порівнянних із рівнями контрольних тварин, так що на той момент усі щури були функціонально однакові; але біопсія нирки, проведена в той час, показала легку артеріолярну хворобу та легке інтерстиціальне запалення у досліджуваних щурів.

Потім щурів випадковим чином розподіляли на гіперсодичну або гіпозодичну дієту; Лише гіперурікамічні щури із захворюваннями нирок продемонстрували чутливість до натрію, що свідчить про те, що ця модель буде використовувати той самий шлях, який ми вивчали. Мабуть, найбільш вражаючим є той факт, що після розвитку мікросудинних захворювань сечова кислота плазми більше не має значення для розвитку чутливості до натрію.

При спостереженні просвіту артеріоли шляхом обчислювального аналізу зображень у гіперурікамічних тварин кровоносні судини виглядали товщі, а просвіт менше. Подібним чином кількість інтерстиціальних макрофагів у цій групі була вищою, тому вважається, що шлях буде таким же, як і попередня модель.

Наступним питанням, на яке потрібно було відповісти, було те, чи розвивається артеріолопатія незалежно від артеріального тиску. Щоб знайти відповідь, цим тваринам вводили гідрохлоротіазид, антигіпертензивний препарат, який має тенденцію до збільшення сечової кислоти; за його допомогою артеріальний тиск повністю контролювався, але це не зменшувало потовщення артеріол, на відміну від алопуринолу, який мав повний ефект. Це свідчить про те, що контролю артеріального тиску буде недостатньо для запобігання атеріолопатії, і що сечова кислота може мати прямий вплив на гладком’язові клітини судин.

Наступним кроком було проведення досліджень в пробірці для визначення впливу сечової кислоти на гладком’язові клітини судин. Дослідження цього типу виявили дуже складні шляхи, які наведені нижче.

Вплив сечової кислоти на клітину
Залізна кислота потрапляє в клітину гладкої мускулатури через специфічні канали, що несуть органічні аніони, які спочатку вважали лише в нирках. Потрапляючи всередину клітини, арична кислота активує MAPkinases - ферменти, що сприяють утворенню COX2, тромбоксану і, нарешті, PDGF, який стимулює проліферацію клітин. Крім того, було помічено, що арична кислота через MAPkinase-COX2 також генерує MCP1, який є хемокіном, який бере участь в атеросклерозі та накопиченні макрофагів. Показано, що MCP1, що експресується в судинах, відіграє дуже важливу роль у розвитку судинної патології.

Можна заблокувати надходження сечової кислоти в клітину гладких м’язів за допомогою пробенециду, препарату, який зазвичай використовується як урикозуричний засіб, який, крім того, може блокувати проліферацію клітин гладких м’язів із залежним від часу ефектом.

Потрапляючи всередину клітини, арична кислота активує певні MAPkinases, зокрема P38, потім індукує утворення COX2 (але не COX1), який утворює тромбоксан; Це, в свою чергу, індукує експресію PDGF, але лише форми PDGF-A та нової ізоформи, PDGF-C; на противагу цьому PDGF-B експресується мінімально.

Хемокін MCP1 індукується дуже рано у присутності залізної кислоти, що було підтверджено за допомогою ПЛР у реальному часі та мікроскопії. Збільшення MCP1 є значним і залежить від дози залізної кислоти; може збільшитися до двадцяти разів за 24 години.

Індукцію MCP1 можна виміряти in vivo, у тварин, на рівні плазми, а також за іншими маркерами запалення, включаючи СРБ, що пов'язано зі збільшенням доставки макрофагів до судин.

Висновок

Останні дані підтверджують можливу роль захворювання ниркових артерій та інтерстиціального запалення в деяких формах натрієво-чутливої ​​артеріальної гіпертензії.

Гіперурикемія у щурів викликає клітинне ураження, яке безпосередньо перетворюється на артеріолярну патологію, і ці процеси опосередковуються ЦОГ2 та МАПкіназами. Експериментально також було доведено, що це спричиняє високий кров’яний тиск та чутливість до натрію у щурів.

У людини гіперурикемія є предиктором розвитку артеріальної гіпертензії, що свідчить про те, що сечова кислота може відігравати причинну роль у деяких формах есенціальної артеріальної гіпертензії.

Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою лекції, представленої на Спільному конгресі товариств з гіпертонії, нефрології та трансплантації, Pucun 2002.
Науковий редактор: д-р Хернн Прат.

Експонент: Річард Джонсон [1]

Приналежність:
[1] Університет Вашингтона, Сіетл, США

Цитування: Джонсон Р. Роль сечової кислоти в патогенезі гіпертонії. Medwave 2003 травень; 3 (4): e689 doi: 10.5867/medwave.2003.04.689

Дата публікації: 1.5.2003

Коментарі (0)

Ми раді, що ви зацікавлені в коментуванні однієї з наших статей. Ваш коментар буде опублікований негайно. Однак Medwave залишає за собою право видалити його пізніше, якщо керівництво редакції вважає ваш коментар таким: образливим у будь-якому випадку, нерелевантним, тривіальним, містить мовні помилки, містить політичні перепони, призначений для комерційних цілей, містить дані від когось конкретного або пропонує зміни в управлінні пацієнтами, які раніше не публікувалися в рецензованому журналі.

До цієї статті ще немає коментарів.

Щоб коментувати, потрібно увійти

Medwave публікує перегляди HTML та завантаження PDF за статтю, а також інші показники соціальних мереж.

Оновлення статистики може затриматися на 48 годин.