Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою курсу безперервної медичної освіти, модуль інфекції, організованої в Сантьяго клінікою Алемана 1 та 2 грудня 2000 р.
Директор курсу: доктор Луїс Мігель Норієга.

більше шкоди користі

Вступ
Я буду посилатися на інфекції кісток і суглобів, тему, яка мені дуже близька, оскільки я присвячую себе особливо йому в клініці Мейо в Рочестері, де є те, що ми зазвичай називаємо Службою травматологічної інфекції. Працює служба травматології, в якій працює 45 спеціалістів; Шість з інфекціоністів з інфекційної служби чергувались, щоб відвідати та вирішити проблеми, представлені ортопедами. Я хотів би поділитися з вами деяким своїм досвідом в області остеомієліту, особливо досвідом довгих кісток, а в наступній роботі - деякими аспектами інфекцій кістково-суглобових протезів.

Визначення та класифікація
Остеомієліт (ОМ) - це захворювання, про яке дуже важко говорити, оскільки воно дуже залежить від пацієнта та залежить від кісток. Остеомієліт великогомілкової кістки сильно відрізняється від остеомієліту гомілки або кістки стопи або будь-якої іншої кістки. Я спробую виділити загальні принципи, які лежать в основі всіх.

По-перше, важливо зрозуміти класифікацію остеомієліту. Існують ОМ гематогенного походження, такі як ОМ хребців. Існує ОМ, початком якого є суміжність із фокусом. Вони, у дорослих, відповідають інфекціям, вторинним внаслідок випадкових переломів довгих кісток або ОМ діабетичної стопи. У межах суміжних ОМ може бути ОМ з пошкодженням судин, типовим випадком якого є діабетична стопа або без ураження судин.

Усі остеомієліти можуть мати гостру або хронічну форму. Типовим для гострого ОМ є короткочасність його симптомів та ознак від декількох днів до кількох тижнів. ОМ називають хронічним, якщо він триває довше одного-трьох місяців або після невдалої початкової антибіотикотерапії.
Двадцять років тому Модер запропонував систему постановки остеомієліту, яка корисна для аналізу захворювання, прогнозу та вирішення різних стратегій лікування. Розглянемо такі форми остеомієліту:

  • медулярна речовина характерна для дітей і типово гематогенна;
  • локалізований ОМ, який вражає лише частину кістки і трохи глибший за поверхневий ОМ;
  • і дифузний ОМ, який залучає понад 50% довгої кістки.

Поряд із наведеною класифікацією враховуються також системні фактори та місцеві фактори-господарі, які різняться від пацієнта до пацієнта і можуть суттєво вплинути на результат лікування. Як лікарі-інтерністи, ми звикли думати про те, як системне захворювання, таке як діабет, терапія преднізолоном, ВІЛ чи рак, впливає на господаря, але я вважаю, що ми не можемо однаково визначити та врахувати місцеві фактори. Хірурги та ортопеди в цьому нас випередили, і вони чудово розуміють, як прогноз цих інфекцій змінюється місцевими факторами, такими як венозний застій, артеріальне забезпечення, загоєння ран, які можуть вимагати або не вимагати покриття м’якими тканинами тощо. Враховуючи всі ці фактори разом, виходить етапна система, яка корисна для оцінки та аналізу результатів лікування, прийняття медичних чи хірургічних заходів тощо.

Я збираюся коротко зупинитися на мікробіології цих інфекцій. На засіданні Товариства опорно-рухових інфекцій 2000 року, яке збирає майже 150 інфекціоністів та травматологів, зацікавлених у цій темі, Модер представив накопичені дані всіх ОМ, про які повідомляється, Техаському університету. За оновленими даними, 60% ОМ були спричинені грампозитивними бактеріями та 25% грамнегативними бактеріями. У більшості своїй грампозитивні були Стафілокок коагулази (-) або золотистого стафілокока, і набагато менше, Ентерокок. Що стосується грамнегативних, то вони були переважно Pseudomonas або Enterobacter. В основному анаероби становлять 12% Пептострептокок, і рідше організми з групи Бактероїди Y Клострідій. Найголовніше, що на одну інфекцію припадає в середньому 2,5 мікроорганізми, що свідчить про полімікробну етіологію. Слід пам'ятати, однак, що були включені всі типи ОМ, що включає ОМ кісток стопи у діабетиків, як правило, полімікробну, разом з ОМ довгих кісток, які є досить мономікробними.

Діагностика
Я зроблю короткі спостереження щодо діагнозу ОМ, а потім перейду до лікування, що є головним інтересом цієї роботи.

Очевидно, що історія хвороби дуже важлива, особливо при визначенні факторів, що залежать від господаря, як місцевих, так і системних. При фізичному огляді важливо встановити, яка кістка задіяна, як виглядає рана, як довго вона дренується; і, якщо час довгий, якщо є докази існування свищевого тракту і якщо є плоскоклітинний рак, який зазвичай ускладнює стінки давніх свищевих шляхів.

Лабораторна діагностика нечутлива і надмірно мінлива. Зазвичай ми використовуємо ВПГ або С-реактивний білок, але, чесно кажучи, вони не дуже надійні. Існує широкий спектр методів візуалізації, від звичайної рентгенографії до різних технік ядерної медицини, з техніком або галієм. Усі вони корисні в певних випадках для певних типів ОМ. Наприклад, магнітно-резонансна томографія (МРТ) використовується майже виключно при хребетних ОМ, оскільки вона надає більше анатомічної інформації та деталей можливої ​​наявності епідуральних абсцесів; але МРТ не можна використовувати, якщо є, наприклад, чужорідне тіло, наприклад, пристрій для фіксації хребта.

З інфекційної точки зору, в більшості випадків потрібна тривала внутрішньовенна антибіотикотерапія. Отже, дуже важливо отримати біопсію ураженої кістки, встановити мікробну етіологію захворювання і, таким чином, використовувати відповідний антибіотик, уникаючи непотрібного використання антибіотиків широкого спектру дії. Посіви крові можуть бути позитивними, особливо при гострому гематогенному або спинномозковому ОМ, але при хронічному ОМ довгої кістки вони, як правило, негативні. Свищеві культури тракту мало корисні і не корелюють з культурами кісток.

Загальні аспекти лікування
Хоча я не люблю цього визнавати, оскільки я інфекціоніст, це хірургічне захворювання. Антибіотики є допоміжними речовинами, що вже давно визнано. Далі наводиться цитата з публікації 1945 року: "ОМ є хірургічним захворюванням, за дуже невеликим винятком, і обробка некротичної тканини є неодмінним наріжним каменем для успішного лікування. Безперервна інфузія ліків з часом Тривалий дренаж може зменшити інтенсивність дренажу, але це не вилікує хворобу, оскільки не може стерилізувати мертву кістку або порожнини зараженим вмістом ". Я вважаю, що це так само сьогодні, у 2000 році, як і в 1945 році.

Решта доповіді буде присвячена тому, що я, зокрема, роблю, тобто антимікробній терапії. Однак слід пам’ятати, що той самий час можна легко використовувати для аналізу будь-якої із згаданих областей лікування.

Однією з речей, яка є певною в галузі лікування ОМ та протезування суглобової інфекції, є те, що існує дуже мало клінічних випробувань. Є кілька мізерних моделей тварин, є численні думки експертів і, звичайно, загальноприйняті знання кожної з них.

Я хотів би просити тут, щоб ми всі, як лікарі, брали участь у спільних клінічних дослідженнях, щоб зрозуміти цю хворобу, оскільки я не вірю, що в будь-якому центрі є достатньо випадків кожного типу ОМ, щоб дійти обгрунтованих висновків щодо найкращої стратегії лікування його управління.

Лікування антибіотиками
При підборі антибіотиків можна керуватися анекдотичним досвідом кожного з них, що зазвичай робиться. Я хотів би представити тут деякі дані, отримані на експериментальних моделях та в клінічних дослідженнях, щоб закінчити наявною інформацією щодо випробувань перорального лікування, особливо з найновішими препаратами з високою біодоступністю, такими як фторхінолони, левофлоксацин, ципрофлоксацин та інші.

Через надзвичайну складність проведення клінічних досліджень кілька дослідників намагалися використовувати тваринні моделі, екстраполюючи результати на людей. Існує кілька моделей у щурів та кроликів, які роками проводились такими дослідниками, як Норден, Фогель та Зак, для аналізу різних медичних стратегій. Однією з перших характеристик, яку дізналися від них, є те, наскільки важко виробляти ОМ у непатологічних кістках. Таким чином, спочатку слід використати засіб, який пошкоджує та вбиває кістку, а потім її інфікувати. При аналізі даних цих експериментів очевидна значна упередженість: хірургічне оброблення не є частиною лікування, хоча воно є наріжним каменем лікування у людей. Досліджується ефект лікування лише антибіотиками.

Знову ж таки, до прийому антибіотиків не проводилось хірургічних процедур дебридементу. Ефект кліндаміцину також вивчався через відсоток позитивних культур після різного часу лікування, намагаючись вирішити проблему тривалості лікування антибіотиками, оскільки клінічні випробування не змогли визначити, має бути два, чотири або шість тижнів. Результати після лікування протягом чотирнадцяти днів мало чим відрізняються від контролю, і лише значне зменшення відсотка позитивних культур виявляється після місячного лікування антибіотиком, який, як і кліндаміцин, добре проникає в кістку.

Які уроки можна отримати з цих моделей тварин? По-перше, нормальна кістка дуже стійка до інфекції, а заражена кістка стійка до стерилізації лише антибіотиками. Взагалі, антимікробна активність, що спостерігається in vitro в лабораторії, добре корелює з реакцією на моделях тварин, якщо доза антибіотика є адекватною. Це ще одне упередження цих моделей, оскільки фармакокінетика у тварин відрізняється від фармакокінетики у людей. Це означало вимірювання сироваткової концентрації антибіотиків у тварин, щоб спробувати корелювати з реакцією у людей. У тварин активність антибіотиків in vivo корелює з концентрацією їх у сироватці крові, ніж у кістці.

Крім того, серед антибіотиків є очевидні відмінності в швидкості виведення мікроорганізмів. Для S. aureus, рифампіцин у комбінації кращий за кліндаміцин або лише рифампіпін, що краще, ніж лише хінолон, що краще, ніж бета-лактами або ванкоміцин.

Велике питання полягає в тому, чи можна екстраполювати ці експериментальні дані, отримані на тваринах, на людей. Я думаю, що там може бути потенційний розрив зв'язку. Ми також дізналися, що дозування протимікробних препаратів і тривалість лікування дуже важливі, і що стійкість до бактерій часто виникає за відсутності хірургічного очищення, яке усуває значну частину інокуляту, і більше зустрічається з певними мікроорганізмами та певними препаратами, такими як як рифампін.

Тепер я хотів би звернутися до того, що я зазвичай називаю "традиційною мудрістю" (Здоровий глузд). Хірургічний підхід є фундаментальним фактом у лікуванні цього захворювання та найчастішою причиною невдачі. Насправді, найважливішою причиною невдачі в лікуванні ОМ є залишки некротизованої кістки. Культурно-спрямована антибіотикотерапія, безсумнівно, важлива, але глибокі культури кісток, отримані в палаті, необхідні перед початком антимікробної терапії. Він повинен бути індивідуалізований відповідно до різних факторів господаря:

  • Яка мета лікування?
  • Ви хочете зупинити або усунути інфекцію?
  • Який хірургічний підхід буде використаний?
  • Що таке стадія ОМ?
  • Там є сторонні тіла?
  • ї Це хребетний або довгий кістковий ОМ?

З точки зору відбору антимікробних препаратів важливо враховувати функції печінки та нирок, можливі антимікробні взаємодії, а також мікробіологію та антибіограми випадку. Все це важливо при розробці лікування, виборі препарату, дозі, шляху введення та тривалості терапії.

Амбулаторне введення антибіотиків дуже поширене в моїй країні. Звичайна тривалість перебування в лікарні становить 5 - 7 днів після обробки; потім продовжувати внутрішньовенне лікування антибіотиками амбулаторно, вдома або в клініці. Не обійшлося і без токсичності. Нещодавно доктор Хеллінгер говорив про проблеми, пов'язані з катетером, через необхідність шляху антибіотиків, і це лікування є одним із найпоширеніших показань для встановлення периферично вставленого центрального венозного катетера. Існує також токсичність, яку надають самі антибіотики. Існують публікації, які припускають, що 10–15% пацієнтів після чотирьох-шести тижнів внутрішньовенного лікування антибіотиками виявляють певні токсичні реакції, пов’язані з антибіотиком, такі як висип, нефротоксичність, лейкопенія тощо. Ось чому так сильно цікавиться пероральною антимікробною терапією. Коли є мотивовані та поступливі пацієнти, а мікроорганізми сприйнятливі, можна використовувати високі дози препаратів із відносно низькою біодоступністю або звичайні дози препаратів з високою біодоступністю.

Зрозуміло, що не всі пацієнти потребують тривалої внутрішньовенної антимікробної терапії. З хінолонами було проведено велику кількість непорівняльних досліджень та публікацій із серії випадків, більшість з яких аеробні грамнегативні, а не Стафілокок метицилін стійкий, ні чутливий, ні Стафілокок коагулаза (-). Існує щонайменше шість рандомізованих порівняльних досліджень з невеликою кількістю пацієнтів, яким бракує необхідної статистичної потужності для отримання остаточних результатів.

Суть, насправді, така: це можна зробити у деяких пацієнтів. Очевидне питання: які? Найбільш обговорюваним було дослідження, проведене Джентрі та Родрігесом у Техасі та Коста-Ріці, де досліджували сприйнятливі мікроорганізми, за винятком MRSA. Всім пацієнтам зробили операцію. Це дослідження не було засліплене, і було призначено випадки прийому ципрофлоксацину 750 мг двічі на день протягом шести тижнів (середнє значення становило 56 днів) або цефалоспорину широкого спектру дії, нафциліну та аміноглікозиду, протягом чотирьох-шести тижнів. Продовження - один рік. Було відносно мало S. aureus у кожній групі з полімікробною інфекцією, з наявністю S. aureus лише в групі, яка проходить внутрішньовенне лікування. Був також P. aeruginosa, при полі- та мономікробній інфекції. Показники успіху були однаковими.

Аналіз клінічних невдач призводить до висновку, що найважливішим фактором успіху лікування є повне хірургічне лікування, а не обрана антибіотикотерапія. Це повертає нас до того, що, на мою думку, є підсумком цієї виставки: це хірургічне захворювання, хоча я не люблю визнавати це.

Що стосується нових хінолонів, ми не маємо результатів клінічних випробувань, але маємо дані деяких досліджень на тваринах, що розглядають появу стійкості серед S. aureus чутливий до метициліну (що, мабуть, буде гіршим, враховуючи MRSA) у тварин, які отримували лише ципрофлоксацин, левофлоксацин, чия антистафілококова активність вища, та моксифлоксацин, який, в пробірці, має ще кращу активність. Антистафілококова активність цих антибіотиків, у природніх умовах, добре корелює з активністю в пробірці. Це означає, що аналізовані нами дані щодо ципрофлоксацину застаріли. Якщо ми збираємось використовувати фторхінолони, ми не будемо використовувати ципрофлоксацин, а більш нові, які мають вищу негативну антиграмну активність, такі як лево або моксифлоксацин.

Однак є обережність щодо хінолонів. Повідомлялося про хондроартикулярні захворювання та артропатії на експериментальних моделях із застосуванням фторхінолонів. В пробірці, Виявлена ​​хондробластична токсичність хінолонів, особливо ципрофлоксацину. При відновленні переломів, що є важливою частиною розв’язання ОМ, відбувається швидке формування хряща та ендохондральна окостеніння.
Питання в тому: чи ми завдаємо більше шкоди, ніж користі, лікуючи інфікований перелом фторхінолонами? Щоб відповісти на це питання, ми оцінили стабілізацію поперечних переломів стегнової кістки щурів, оброблених цефазоліном або ципрофлоксацином протягом трьох тижнів. Після цього часу тварин приносили в жертву, проходили рентгенологічні та гістологічні дослідження та ультраструктурний аналіз. Результати чітко показали, що твердість кісток з точки зору загоєння була нижчою у групі, яка отримувала ципрофлоксацин, порівняно з групою, яка отримувала цефазолін. Існують рентгенологічні відмінності, з меншим ендохондральним окостенінням у щурів, які отримували ципрофлоксацин.

Тобто, принаймні, на тваринній моделі ми робимо більше шкоди, ніж користі. Я не дуже впевнений, як перекласти це нашим пацієнтам. Є ще щось уточнити, наприклад, необхідну дозу та скільки часу лікувати фторхінолонами, щоб мати такий ефект; якщо ефект є оборотним при зупинці хінолону; і якщо це ефект класу, тобто він виникає з усіма хінолонами, або він характерний лише для деяких. Таким чином, ми могли зрозуміти, що, як і в усьому в медицині, ми можемо приносити більше шкоди, ніж користі від лікування.

Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою курсу безперервної медичної освіти, модуль інфекції, організованої в Сантьяго клінікою Алемана 1 та 2 грудня 2000 р.
Директор курсу: доктор Луїс Мігель Норієга.

Експонент: Дуглас Осмонд [1]