наука

Ожиріння та біологічний годинник

  • Facebook
  • Ретвітнути
  • WhatsApp
  • LinkedIn
  • Друкувати
  • Надіслати

Ожиріння набуло кризових масштабів в індустріальних суспільствах. Існує багато факторів, які сходяться між собою і призводять до збільшення індексу маси тіла. Серед них тривалість сну. Відомо, що цілодобовий годинник керує сном через процес захоплення. Зі свого боку, хронотип описує індивідуальні відмінності в ритмі сну, які визначаються генетичним походженням, віком, статтю та середовищем (наприклад, вплив світла). Соціальне реактивне відставання кількісно визначає часто виникаючу різницю між циркадними та соціальними годинниками, що призводить до хронічної втрати сну.

Цілодобовий годинник також регулює енергетичний гомеостаз, і його порушення, як це відбувається при реактивному відставанні, може сприяти патологіям, пов’язаним із вагою. У цьому випадку було показано, що поза тривалістю сну дисбаланс пов’язаний із збільшенням маси тіла. Результати показують, що життя «проти годин» може бути фактором, що сприяє епідемії ожиріння. Це має ключове значення в дискусіях щодо застосування переходу на літній час та робочого або шкільного часу, що сприяє значній кількості реактивного відставання, накопиченого людиною.

Ожиріння та фармакологічний контроль годинника тіла

Наші фізіологічні та поведінкові процеси організовані в циклі приблизно 24 години. Циркадні ритми зустрічаються майже у всіх організмах і, мабуть, відображають еволюційні переваги. Наприклад, люди фізіологічно підготовлені до активності та прийому їжі вдень, а до посту та відновлення вночі.

Вони ендогенні, зберігаються за відсутності змін у навколишньому середовищі або в денній та нічній поведінці. Його сила є найкращим прикладом того, що наша поведінка відбувається в "найгірший" час відповідно до наших внутрішніх годинників тіла. Наприклад, люди з реактивним відставанням їдять і намагаються спати незвичними циркадними фазами, і це часто викликає нудоту і втому. Нічні працівники можуть мати постійні симптоми реактивного відставання, що призводить до безсоння, серцево-судинних захворювань, гіпертонії, ожиріння та діабету. Отже, цікавим є недавнє дослідження Лори А. Сольт та співавт. (Nature 2012; 485: 62-8) щодо синтетичних сполук, які змінюють циркадні ритми.

У ссавців у супрахіазматичному ядрі гіпоталамуса є центральний циркадний кардіостимулятор, який організовує циркадні ритми у багатьох фізіологічних та поведінкових процесах. Це ініціюється і підтримується в нейронах супрахіазматичного ядра за допомогою молекулярного годинника, що включає послідовність подій, що утворюють петлю зворотного зв'язку транскрипція-трансляція (в якій трансляція білка за допомогою прямого або непрямого інгібує транскрипцію гена кодує згаданий білок). Ця послідовність подій, яка триває приблизно 24 години, включає коливання у експресію ключових білків, таких як CLOCK, BMAL1, PER, CRY та NPAS2. Два ядерні рецептори, REV-ERB-α та REV-ERB-β, допомагають регулювати коливання BMAL1 та CLOCK, а отже, модулюють циркадну ритмічність. Клітини та периферичні тканини мають однакові молекулярні годинники, а периферичні циркадні ритми часто синхронізуються центральним кардіостимулятором через непрямі нейронні, гуморальні та температурні впливи. Ще не з’ясовано, як відбувається координація в організмі.

Годинник супрахіазматичного ядра зазвичай пристосовується до сезонних змін протягом дня. Це регулювання спричинене ефектами синхронізуючих стимулів (так званих цайтгеберів або синхронізаторів), таких як світло. Однак центральна фаза кардіостимулятора в супрахіазматичному ядрі може зайняти кілька днів, щоб налаштуватися, коли ці цайтгебри відбуваються не синхронізовано, наприклад, після швидких змін світло-темряви, які відбуваються під час подорожі повітрям через часові пояси або в нічну роботу. Крім того, внутрішня асинхронність може відбуватися між циркадною фазою супрахіазматичного ядра та фазою периферичних органів через різницю в швидкості скидання центрального та периферійного годинників після зміни поведінки або Zeitgeber.

Було непередбачувано, як ці складні зміни в молекулярному годиннику перетворяться на зміни у поведінці чи функціях. Автори відзначають, що вплив SR9009 та SR9011 на рухову активність та функцію молекулярного годинника в гіпоталамусі значно послаблюється, коли мишей утримували в нормальному циклі світло-темно, що свідчить про те, що надходження світла пов'язане з впливом препарату.

Потім агоністи вводили мишам із нормальною вагою протягом 7-10 днів, що призводило до втрати ваги (за винятком, що спостерігається при контрольних ін’єкціях), головним чином, через втрату жирової маси. Це падіння ваги, ймовірно, було спричинене підвищеним споживанням кисню; миші не виявляли ні підвищеної активності (яка зменшилася на 15%), ні зменшення споживання їжі (яка зросла на 10% вночі).

Потім експресію молекулярних та метаболічних генів годинника в м’язах, печінці та білій жировій тканині аналізували окремо після ін’єкцій REV-ERB-α та REV-ERB-β. Спостерігались відмінності у дії цих агоністів на молекулярні годинники супрахіазматичного ядра та периферії, що свідчить про внутрішню асинхронність. Також було виявлено зниження рівня експресії ліпогенних генів у печінці та високі концентрації ферментів, що відповідають за окислення глюкози та жирних кислот та транспорт жирних кислот у м’язовій тканині. У білій жировій тканині експресія генів, що беруть участь у зберіганні ліпідів, була відносно слабкою. Ці результати узгоджуються з придушенням ліпогенезу та синтезом холестерину та жовчних кислот у печінці, збільшенням ліпідів та окиснення глюкози в скелетних м’язах, а також зменшенням синтезу тригліцеридів та їх накопичення в білій жировій тканині.

Центральний циркадний кардіостимулятор розміщений у супрахіазматичному ядрі (SCN) гіпоталамуса. Молекулярний циркадний годинник (КМЦ) існує у всіх клітинах тіла і складається з позитивної кінцівки (регулюється гетеродимером CLOCK-BMAL1) та негативної кінцівки (керованої гетеродимером PER-CRY). Система модулюється ядерним рецептором REV-ERB. Клітини в SCN утворюють мережу взаємодій, змінюючи активність іонних каналів і, врешті-решт, продукцію нейронів із циркадним ритмом. Потім цей добовий вихід нейронів діє прямо або опосередковано (наприклад, через посередницькі ендокринні сигнали), щоб синхронізувати діяльність периферичних органів. Однак периферичні клітини також містять CMC. Встановлено, що синтетичні агоністи REV-ERB (SR9009 та SR9011) впливають на тактову функцію в SCN та периферійних ділянках, викликаючи втрату ваги у мишей із ожирінням.

На основі цих вражаючих результатів автори дійшли висновку: введення агоністів ожирілим мишам протягом 12-денного періоду призвело до зменшення ваги (на 60% більше, ніж у контрольних ін’єкціях), втрати жирової маси та поліпшення профілю, включаючи низький рівні тригліцеридів у плазмі крові, загальний холестерин, неестерифіковані жирні кислоти, глюкоза та інсулін (рис. 1). Також спостерігалося зменшення лептину на 80%, мабуть, через втрату жирової маси. Група дослідників також зазначила, що ін'єкція синтетичного агоніста REV-ERB знижувала тригліцериди та загальний холестерин навіть у нежирних мишей.

Бібліографічне джерело

Ожиріння та фармакологічний контроль годинника тіла

Стівен А. Ши, доктор філософії.

Орегонський університет охорони здоров’я та науки, Портленд.