Синдром Гілберта
АНОТАЦІЯ
Синдром Гілберта (ГІ) визначається як незначне підвищення рівня некон'югованого сироваткового білірубіну за відсутності гемолізу або захворювань печінки і є основною причиною гіпербілірубінемії у загальній популяції. А. Гілберт описав це як "просту сімейну жовтяницю", а пізніше Меуленграхт як "жовтяницю з перервами", натякаючи на її доброякісний та коливальний характер. Традиційно діагноз СГ вважається доброякісним станом, що не має клінічного значення. Різні дослідження повідомляють про поширеність ОС серед населення від 2,4% до 7%
Автори:
Марія Хосе Альварес Паділла, університетська лікарня ім. Рейни Софії в Кордові.
Ізабель Ортіс Рамірес, університетська лікарня ім. Рейни Софії, Кордова.
Єва Марія Кастро Різос, Університетська лікарня ім. Рейни Софії в Кордові.
КЛЮЧОВЕ СЛОВО
Синдром Гілберта; Гіпербілірубінемія; Кон'югований білірубін; Уридиндифосфат глюкуроніл трансфераза (UGT); Доброякісна сімейна жовтяниця.
ЕТІОЛОГІЯ
Синдром Гілберта з'являється через низьку здатність приймати некон'югований білірубін клітинами печінки - ферменту уридиндіфосфат глюкуронілтрансферази (UGT) -, що перешкоджає його правильному кон'югуванню в печінці. Це призводить до того, що рівень пігменту піднімається вище норм і накопичується в тканинах, що складають людський організм; як уже зазначалося, при симптому, який називається жовтяницею.
Зміна ферментативних можливостей печінки походить від генетичних причин, які передаються від батьків та дітей. Ось чому основною причиною синдрому Жильбера є спадкова. Однак досі не з’ясовано, чи є це аутосомно-домінантна чи аутосомно-рецесивна ситуація.
Дослідження показали, що цей ген має мутацію в промоторній області, що значно впливає на вироблення ферменту, перешкоджаючи таким чином його функції.
Дисфункція гена UGTA1, пов’язана із синдромом Гілберта, може впливати на функцію інших ферментів печінки. Приклад цього видно у випадку з парацетамолом, який не метаболізується UGT. Однак він обробляється іншими ферментами, на які впливає зміна гена, перешкоджаючи належній його обробці. Ось чому для пацієнтів, які страждають на синдром, цей препарат може бути токсичним.
ПАТОФІЗІОЛОГІЯ
Для розуміння цього синдрому необхідно пам’ятати про метаболізм білірубіну. Ця біомолекула утворюється, коли еритроцити зникають із системи кровообігу через їх надзвичайну крихкість, коли вони досягли повноти свого життя (приблизно 120 днів). Його клітинна мембрана розривається, і виділений гемоглобін фагоцитується тканинними макрофагами в організмі, особливо макрофагами селезінки, печінки та кісткового мозку.
При цій деградації гемоглобіну молекула глобіну відокремлюється, з одного боку, і група гему, з іншого.
Гемоксигеназа розкладає гемову групу в макрофагах, розриваючи тетрапірольне кільце, утворюючи лінійну молекулу з 4 піррольними кільцями, що називаються білівердином, крім вільного заліза (Fe2 + окислюється до Fe3 +) і CO (окис вуглецю). Білівердин згодом відновлюється ферментом білівердин-редуктазою, який дасть нам білірубін. Протягом наступних годин або днів макрофаги вивільняють залізо з гемоглобіну, яке транспортується трансферином до кісткового мозку (для утворення нових еритроцитів) або зберігається у печінці та інших тканинах у формі феритину у випадках необхідності.
Макрофаги в тканинах перетворюють гемоглобін порфірину в білірубін, який рухається разом із сироватковим альбуміном (непрямим або некон'югованим білірубіном) через кров, поки не потрапляє в печінку, де вони відокремлюються, і білірубін, де він зв'язується з Ас. Глюкуроновий (прямий або кон’югований білірубін) і накопичується в жовчному міхурі, звідки він виділяється жовчю (звідси жовто-зелений колір жовчі) і розкладається.
Концентрація некон'югованого білірубіну в плазмі визначається: швидкістю, з якою щойно вироблений білірубін потрапляє в плазму, і швидкістю, з якою його поглинає печінка. Залежно від тієї чи іншої ситуації пацієнти класифікуються як такі, у яких високий рівень вироблення білірубіну, як це відбувається, наприклад, при гемолізі; ті із зменшенням кліренсу білірубіну, такі як синдром Гілберта, і нарешті ті, в яких задіяні обидва механізми. Описано три сімейні спадкові розлади, що характеризуються різним ступенем некон'югованої гіпербілірубінемії. Найбільш частим із цих розладів є синдром Жильбера, поширеність якого оцінюється в межах 3-8%.
З часу первісного повідомлення Гілберта в 19075 р. Частота виявлення цього доброякісного, але хронічного розладу, що характеризується стійкою некон'югованою гіпербілірубінемією, зростає, що ми повинні мати на увазі при диференціальній діагностиці жовтяниці та у випадку випадкових аналітичних висновків непряма гіпербілірубінемія. Цей синдром характеризується легкою некон'югованою гіпербілірубінемією, нормальними показниками решти печінкових проб та нормальною гістологією печінки, на додаток до незначного збільшення пігменту ліпофусцину у деяких пацієнтів.
Концентрація білірубіну в сироватці крові зазвичай становить менше 3 мг/дл, хоча загальні або більш високі або нижчі значення. Різницю між легкими випадками синдрому Гілберта та нормальним станом часто важко визначити. Концентрація білірубіну може сильно коливатися у тієї самої людини, і принаймні 25% пацієнтів мають тимчасово нормальні показники під час тривалого спостереження. Найвищі значення спостерігаються у ситуаціях стресу, втоми, вживання алкоголю, зменшення споживання калорій та інтеркурентних захворювань, тоді як найнижчі значення спостерігаються при збільшенні споживання калорій або введенні індукторів ферментів.
СИМПТОМАТОЛОГІЯ
Особи з синдромом Гілберта мають три основні симптоми: втома, жовтяниця та високий рівень загального білірубіну (некон'югований білірубін вище). Нормальні показники білірубіну становлять 2-4 мг/дл. Однак вони не є перешкодою, яка ускладнює життя тих, хто страждає на неї, через доброякісний характер захворювання.
Жовтяниця виникає, коли рівень некон'югованого білірубіну перевищує 2,5 мг/дл, що значно перевищує стандарти. Він складається з жовтого забарвлення шкіри, очей та слизових оболонок тіла через накопичення цього пігменту в тканинах організму. Зазвичай це з’являється після епізодів стресу, втоми або через вживання алкоголю та ліків, таких як парацетамол.
ДІАГНОСТИКА
Це розлад через жовтяницю, яку він викликає, також можна сплутати з набутими гепатобіліарними захворюваннями. З практичної точки зору синдром Гілберта діагностується шляхом демонстрації легкої некон'югованої гіпербілірубінемії у пацієнтів з нормальним фізичним обстеженням та лабораторними дослідженнями нормальної функції печінки без клінічних або біохімічних ознак гемолізу. З іншого боку, не потрібно біопсія печінки, щоб продемонструвати, що клітинна структура в нормі, і деякі дослідники виявили, що перебільшена гіпербілірубінемічна реакція на голодування, прийом рифампіпіну або нікотинової кислоти є корисною, хоча ці тести недостатньо чутливі і не досить конкретні, щоб виправдати їх систематичне використання. Голодування підвищує плазмові концентрації некон'югованого білірубіну, головним чином за рахунок зменшення кліренсу печінкового білірубіну; Цей ефект дуже помітний у пацієнтів із синдромом Жильбера, хоча механізм зниження кліренсу печінкового білірубіну внаслідок цієї причини ще належить повністю визначити.
Підводячи підсумок, діагноз цього доброякісного, але не рідкісного розладу ставиться за клінічними та лабораторними даними, реакцією на голодування та рифампін та виключенням. Запідозрити синдром слід у пацієнта з легкою некон’югованою гіпербілірубінемією без загальних симптомів, без лабораторного та клінічно доказового гемолізу, з нормальними результатами функції печінки та з нормальною біопсією печінки (що зазвичай не потрібно).
ЛІКУВАННЯ
Цей синдром не потребує лікування, просто уникаючи найбільш гепатотоксичних препаратів та речовин як профілактичний засіб, таких як парацетамол та іринотекан (який застосовується при деяких видах раку), атазанавір та індинавір (застосовується при ВІЛ), гемфіброзил та комбінації його зі статинами (використовуються для зниження рівня холестерину), стає токсичним для людей із цим синдромом.
Хороша дієта, уникання стресових ситуацій і хороші звички сну можуть допомогти.
БІБЛІОГРАФІЯ
1.-Vítek L. Етіологія гіпербілірубінемії натще: генетичні фактори проти посиленого ентерогепатичного циклу білірубіну. Гастроентерологія 1999; 117: 1255.
2.-Mendoza JL, García J, Larrubia JR, Casimiro C, Díaz-Rubio M. Діагностика синдрому Жильбера: сучасний стан тесту натще. Огляд літератури. Med Med Intern 1997; 14: 57-61.
3.-Gilbert A, Lereboullet P, Herscher M. Les trois cholémies congenitales. Бюлетені та мемоари де ла Сосьєте Медикале Гопіто де Париж 1907; 24: 1203-10.
4.-Velilla JP, García E, Martínez MS, Albonzano ML, Martínez MC. Тест на рифампіцин у діагностиці синдрому Гілберта. Атен Примарія 1993; 11: 40-2.
5.-Берк П.Д., Волкофф А.В. Обмін білірубіну та гіпербілірубінемія. У: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JO, Harrison. Принципи внутрішньої медицини. 15-е видання Мадрид: Interamericana-McGraw-Hill, 2001; с.2008-9.
6.-Wyngaarden J та ін. Трактат Сесіла з внутрішньої медицини. Мексика. Mc Graw Hill Interamericana. 2-е видання, 1997; Том 1, 866-867.
7. - Ернандес Велес А, Вільям Рохас М. Основи гастроентерології та гепатології. Колумбія. Редакційна корпорація з біологічних досліджень. 5-е видання, 2004; 185-186.
8.-Браунвальд К. та ін. Принципи внутрішньої медицини Гаррісона. Мексика ДФ. Редакційна редакція Mc Graw Hill Interamericana. 16-е видання, 2006; Том 2, 2004-2005
9.- Rigato I, Ostrow JD, Tiribelli C. Білірубін та ризик поширених непечінкових захворювань. Тенденції в молекулярній медицині 2005; 11: 277-283
10. - Гілберт A LP. La cholemie simple familiale. Semaine Medicale 1901; 21: 241-3.