Після першого золотого століття Едварда Дженнера, Луї Пастера та імунології людини існує реальна ймовірність того, що скоро настане другий золотий вік, і ми отримаємо фундаментальні нові знання про біологію людини за допомогою системної імунології.
Хоча використання тваринних моделей призвело до колосального прогресу в імунології та медицині, досягнення системної імунології за останнє десятиліття дозволили нам вийти за межі тваринних моделей і вивчити імунну систему людини безпосереднім, відтворюваним способом, на думку Балі Пулендран та Марк М. Девіс, імунолог Стенфордського університету. Згідно з резюме, опублікованим у Science, нова парадигма системної імунології - використання високопродуктивної та одноклітинної оміки, послідовності ATAC для вимірювання епігенетичної модифікації (доступність хроматину) та використання штучного інтелекту - прискорює використання вакцин та розробка методів лікування аутоімунних захворювань та пухлин.
Автори підкреслюють, що, як і інші галузі біології, імунологія багато в чому зобов'язана тваринам, використанню тваринних моделей. Основоположна парадигма сучасної імунології, теорія клонального відбору, була продемонстрована в експериментах на щурах, у мишей виявлені Т-лімфоцити, народжені тимусом, вивчена роль Т-і В-лімфоцитів в організації пристосувальної імунної системи курей, вроджені рецептори імунної системи були розпізнані у мишей та плодових мух, функція центральних контролерів імунної відповіді, дендритних клітин, була описана у мишей. Тим не менш, варто згадати експерименти на людях Едварда Дженнера та Луї Пастера, які вважаються батьками імунології, навіть якщо їх дослідження щодо вакцини проти віспи та сказу сьогодні не будуть схвалені етично.
Експерименти з виведеними та стерильними кишковими мишами, які заперечують генетичне різноманіття та контакт з навколишнім середовищем, також сприяли розробці ряду успішних методів лікування людини (наприклад, терапія фактором протипухлинного некрозу при ревматоїдному артриті, імунотерапія при метастатичній меланомі), але все частіше зазнають невдач. під час перекладу. Помітним невдачею стало використання анти-CD28 антитіла тералізумаб у людей у приматів (всі шість добровольців потребували госпіталізації через дисфункцію чотирьох органів) або збільшення рівня ВІЛ-інфекції в аденовірусному векторі з використанням аденовірусного вектора, також протестованого у приматів після застосування.
Слідом за невдачами тваринних моделей системна імунологія наголошує на фундаментальному значенні застосування людської моделі: системна біологія, разом із використанням великої кількості наявних фенотипових даних, дозволяє скласти карту молекулярних мереж, що складають імунну систему людини. Системна імунологія особливо добре підходить для отримання фундаментальних нових знань про біологію людини, оскільки клітинні лінії імунної системи регулярно досліджуються за допомогою простого забору крові майже у всіх людей, і клітинні лінії можна транскрипційно, протеомічно, метаболічно, клітинну масу цитометрично екранувати, вони забезпечують безліч інформації про те, як імунна система людини реагує на вакцинацію, інфекції, рак чи аутоімунні захворювання. На додаток до клітин, високопродуктивні методи дозволяють вивчати функціональні властивості антиген-специфічних антитіл. На додаток до тестування зразків крові відбір проб лімфатичних вузлів, кісткового мозку та печінки також є відносно простим, що також передбачає успіх системної імунології.
Реакція імунної системи людини на вакцинацію
Складність імунної відповіді, яка включає клітинні та гуморальні елементи (наприклад, вироблення поліфункціональних цитокінів), також була продемонстрована при зараженні малярією, однак більшість клінічних випробувань сьогодні не призначені для ретроспективного аналізу складної імунної відповіді. Все це вийшло на перший план у розробці вакцин проти COVID-19, в даний час тестується понад 160 типів вакцин проти COVID-19. Якби терміни збору зразків у дослідженнях були розроблені таким чином, щоб забезпечити систематичну імунофілізацію, це могло б забезпечити раннє прогнозування ефективності та вивчити механізми забезпечення ефективності.
Системне дослідження наслідків вакцинації проти грипу виявило величезний вплив кишкового мікробіома на ефективність вакцинації, а також те, що попереднє лікування антибіотиками широкого спектру погіршує адаптивну імунну відповідь на вакцинацію, зміщує профіль експресії генів і вторинний до запалення. за рахунок зменшення його сироваткової концентрації на три порядки.
Безпосереднє дослідження імунної системи людини на випадок інфекцій
У 2016 році майже 7 мільйонів людей померли від інфекцій (інфекції нижніх дихальних шляхів, діарея, туберкульоз, ВІЛ), і вони несуть відповідальність за найбільш скориговані роки життя (DALY), що становить 12% усіх DALY. Системні імунологічні аналізи (дослідження FRESH) показали, серед іншого, що ризик зараження ВІЛ пов'язаний зі складом і різноманітністю цервікально-піхвового мікробіома, показали, що активний туберкульоз є дуже гетерогенним захворюванням, і що безсимптомні хворі на туберкульоз показали, що інфіковані а імунні стани розташовані вздовж континууму. Транскрипційний аналіз крові виявився чудовим діагностичним засобом для активного туберкульозу. Аналіз імунної відповіді ВІЛ-інфікованих дуже допомагає стратегіям розробки стратегій вакцинації.
Безпосереднє вивчення імунної системи людини при аутоімунних захворюваннях
Дослідження нуклеотидних поліморфізмів показали, що багато генетичних локусів беруть участь у розвитку аутоімунних захворювань з дуже малою потужністю, і тут також виявлено, що молекулярна гетерогенність захворювання - напр. У разі СЧВ - як величезний. Лікування цих захворювань зробило революцію завдяки впровадженню біопрепаратів завдяки системній імунології.
У нас близько 80 різних аутоімунних захворювань, якими страждає 5-9% населення. Системна імунологія виявляє динамічну взаємодію між геномом та навколишнім середовищем, що призводить до втрати імунної толерантності (тваринні моделі зазнали невдачі в цій галузі, зокрема). Така експертиза напр. дослідження TEDDY, покликане дослідити екологічні детермінанти діабету 1 типу (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young). Проспективне дослідження вивчає зразки крові та стільця 9000 дітей щокварталу від народження до 15 років, збирає клінічні, харчові та інші дані про спосіб життя, реєструє сімейну історію та джерела стресу.
Останнім часом системна імунологія також використовується в дослідженнях щодо алергії та астми, а також у трансплантації.
Безпосереднє вивчення імунної системи людини при пухлинах
Розробка інгібіторів імунних контрольних точок також революціонізувала цю терапевтичну область, навіть коли лише невеликий відсоток пацієнтів досягає стійких клінічних результатів при їх застосуванні. Системна імунологія може допомогти знайти відповіді (найкращим предиктором є склад мікробіома кишечника).
Нарешті, автори пояснюють, що оскільки системний підхід не зумовлений гіпотезами, системна імунологія також має що додати до філософських суперечок про природу наукового методу. Наукова корисність спостереження без попередньої гіпотези вже підтверджується успіхом теорії еволюції Дарвіна, і подібним чином систематичний підхід не допомагає довести (або відхилити) гіпотезу, а створити саму гіпотезу.
Перевірено:
Ковач Бенс д-р.
Оригінальне повідомлення:
Пулендран, Балі та Марк М. Девіс. "Наука та медицина імунології людини". Наука 369.6511 (2020).