Доктор Енік Солюм, кандидат медичних наук Ситуація з скринінгом новонароджених при захворюваннях лізосомного зберігання - огляд літератури з суб’єктивною думкою клініциста
Скринінг новонароджених Одна з найкраще розроблених та найефективніших програм у превентивній медицині Вимірювання популяції новонароджених, що виявляє вроджені метаболічні та ендокринні захворювання у клінічно безсимптомних здорових немовлят. Уможливлює раннє лікування найважчих клінічних проявів впровадження та продовження захворювання, передує ретельне розгляд за країною та регіоном. (екологічна, економічна, політична, система догляду за ЄС, готовність) Дослідження першого ряду супроводжується підтверджувальним дослідженням у обстежених позитивних пацієнтів 2
Історія скринінгу новонароджених 1968. Wilson, Jungner - Методи ВООЗ: бактеріальне інгібування, флуорометричне, колориметричне, імунологічне дослідження, мас-спектрометрія (MS/MS) 2002, 2006 Американський коледж медичної генетики (ACMG) вивчає 29 захворювань (амінокислоти-ацилкарнітин, органічні кислоти та порушення окислення жирних кислот) + 21 стан все ще розглядається головним чином через диференційно-діагностичні аспекти. Тест дає оцінюваний результат протягом 24-48 (92) годин після народження. Може бути проведений на зразку крові, висушеному DBS
Критерії скринінгу новонароджених Хвороба поширена серед населення Частіше, ніж 1: 200 000 Доступний хороший та недорогий скринінг Висока специфічність та чутливість Доведено для розвитку серйозних пошкоджень без скринінгу У нас є ефективна терапія
Етапи скринінгу Преаналітична фаза: обговорення, відбір проб, доставка Аналітична фаза: запис даних, обстеження, повідомлення про позитивні та повторювані результати, пошук Постаналітична фаза: підтвердження позитивного результату, інше специфічне для хвороби обстеження, клінічне підтвердження, початок терапії, реєстрація пацієнта
Результати скринінгових тестів для новонароджених Вроджений гіпотиреоз був усунутий у всьому світі як найпоширеніша причина розумової відсталості в минулому.
Варіанти скринінгу у 2006 р. N: 59
Лізосомні хвороби (вище N: 50) Спадковість aut.rec/x-linked Sphingolipidoses: Fábry, Gaucher, Krabbe NIemann P., MLD Мукополісахаридози Олігосахаридози: Фукозідоз, Сіалідоз Інше: Помпе, Муколіпідози, Кукозидози
Інструменти скринінгу для новонароджених у секвенуванні генів LSD Визначення активності ферменту Аналіз біомаркера Аналіз першої лінії вимірює активність ферментів за допомогою РС/РС, тоді як два інших мають на меті підтвердження у обстежених позитивних пацієнтів.
Поточні можливості та результати ЛСД на основі великої кількості пробних випробувань (Орсіні, 2015) Відфільтрований позитивний випадок/100 000 WA MS/MS WA MS/MS NY MS/MS MO MNF 3 плекс 6 плекс 2 Plex Fluor POMPE 16 20 23 48 MPSI 8 13,6 немає даних 29 FABRY 15 28 немає даних 63 GAUCHER немає даних 6,8 немає даних 11,4 KRABBE немає даних 25 19 немає даних NIEMANN- P. A/B немає даних 11,4 немає даних немає даних
Скринінгові тести доступні в LSD Schielen 2017.3.6. doi.103390/ijns.3020006) метод захворюваності метод ферментна біомаркерна терапія ПОМПЕ 1: 40000 мс/мс, флуориметр альфа 1,4 глюкозидаза глюкоза тетрамер, кератинкіназа ERT HURLER/SCHEI 1-9: 1000000 мс/мс, флуориметр лідуронідаза альфа германдермостан сульфат ERT/HSCt FABRY 1-5: 10000 MS/MS, флуориметр альфа-галактозидаза Lyso GB + тканина Gb3 ERT GAUCHER 1-9: 100000 MS/MS, флуориметр бета-глюкозидаза глюкозил-сфінгозин ERT/SRT -9: 100 000 MS/MS, флуориметр галактозилцерамодаза психозин HSCT NIEMANN PICK A/B 1: 1 000 000 A 1-9: 1000 000 B MS/MS, флуориметр сфінгомієлін фосфодіестераза 1 лізифінгомілеїн SRT METACROMATIK США LD 1-9: 1 000 000 MS/MS арилсульфатаза A - HSCT
Дослідження на попередньому слайді показали, що зразок крові, висушений на фільтрувальному папері, підходить для скринінгу новонароджених на основі ферментної активності ЛСД Скотт 2013. Еліот 2016 Вашингтон Орсіні Нью-Йорк, Хопкінс 2015 Міосспурі Хопкінс Міссурі 14
ЛСД при регулярному масовому скринінгу новонароджених штату Вашингтон (MPS I, II, IVA, VI, VII Тайвань, крім типу VII Англії MPS I В даний час популяційний скринінг розпочато/рекомендовано/у 10 хвороб у всьому світі за допомогою не зовсім тієї самої техніки, але ферменту рішучість.
ЯКА СИТУАЦІЯ В НАШІЙ КРАЇНІ?
ДІАГНОСТИКА В даний час ХВОРОБА ПОСТІЙНО ПРОГРАМУЄТЬСЯ КЛІНІЧНИЙ ПОЯВ/ФУНКЦІОНАЛЬНІ ВІДХОДИ ВИМІРЮВАННЯ БІОМАРКЕРІВ/ДОДАТКОВІ ТЕСТИ ЕНЗИМЕГРАЦІЯ/ГЕНЕТИКАЦІЯ
Правильний порядок кроків діагностики ВИЗНАЧЕННЯ ФЕРМІТУ ВИМІРЮВАННЯ БІОМАРКЕРІВ КВЕНАЛІЗАЦІЯ ГЕНУ ДІАГНОСТИЧНА РОБОТА В НОВОРОДЖЕНО
СТИКУВАННЯ НОВОРОДЖЕНОГО СКРІНІНГОВОГО ДОСВІДУ ЛІЗОСОМНИМИ ХВОРОБАМИ ЗБЕРІГАННЯ MPS I. II. IVA, VI, VII Niemann Pick A/B Metachromatic Leukodystrophy НАДЕЖНІ РЕЗУЛЬТАТИ ТЕРАПЕВТИКИ - при клінічно діагностованих захворюваннях зберігання
УСПІШНА ТЕРАПІЯ ПРИСЛЕДУЄ ДІАГНОСТИКУ НА ОСНОВІ КЛІНІЧНИХ СИМПТОМІВ В ПЕВНІХ ЛИЗОЗОМАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПРИЧИНА: 1. Відсутність розумової відсталості 2. Є характерний, простежуваний клінічний симптом Повільніше прогресування
Хвороба ГОХЕРА (3 форми, віковий вигляд) 1: 50 000 Провідні симптоми: великий живіт, клітини Гоше Спленомегалія, гепатомегалія Тромбоцитопенія Втома, біль у суглобах та кістках Епілепсія TH: 1991 - Цередація. 1994 - Церезим + Міглустат 21
Хвороба POMPE (3 форми) 1:40 000 Симптоми свинцю: інфантильна форма. м’язова слабкість, з’являється після 3-місячного віку. Високі показники CK, LDH, GOT, GPT, кардіоміопатія. Підлітковий вік, переважно на плечовому поясі та стегнах, уражений. Прогресуюча втома дорослого типу, м’язова слабкість Причина. дефіцит альфа-глікозидази Th: Myozyme 2006-22
Хвороба ФАБРІ 1: 40-80 000 Провідні симптоми: криз Фабрі, ангіокератома, ураження кон'юнктиви, жінки-носії Де шукати пацієнта? - лівошлуночковий гіпертофічний, діаліз нирок, юнацький інсульт ТГ. Фабразим 23
MPS II. Заміна ензиму BMT + (ELAPRASE) після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин фермент перетинає гематоенцефалічний бар’єр 5 років 10 років 25
У MPS I прогрес швидко розвивається
Факти, які слід врахувати перед продовженням скринінгу популяції новонароджених I. Вартість/користь (частота, ціна/значення) Чутлива, специфічна Вона повинна мати діагностичну цінність протягом 24-48 (92) годин після народження із зразка крові, висушеного на фільтрувальному папері. терапія, у пацієнта важкі, погресивні психічні та/або страждають на пошкодження органів, якість їх життя постійно погіршується, тривалість життя скорочується, вони не можуть жити самостійно.
Факти, які слід врахувати перед продовженням скринінгу новонароджених II. ПІДГОТОВЛЕНІСТЬ ПРОФЕСІЙНОГО ДІАГНОСТИЧНОГО ТЕРАПЕВИЧНОГО МАТЕРІАЛУ Високий рівень Мета скринінгового тесту може бути досягнута лише таким чином 28
Очікування рішення у всьому світі 1, перевірка кар’єри 2. Спостереження за обстеженими позитивними клінічно здоровими людьми (справді здоровими або з пізнім проявом) 3. Підвищення обізнаності співробітників та населення ЄС 4. Організація спеціальної допомоги дітям та дорослим 5. Відсутність вітчизняних вузьких місць генетичних/генетичних порядків
Хвороби, що очікують запровадження скринінгу новонароджених в Угорщині Муковісцидоз (1: 2-4000) Вроджений адреногенітальний синдром (CAH) 1: 5000 Хвороби ліосомного накопичення 7,5-23,5: 100 000 Хвороба Вільсона, м'язова дистрофія Дюшенна, комбінований імунодефіцит, крихкий синдром X Теоретична потенціал техніки мікрочипів ДНК величезний
Труднощі клінічного підходу: більше 50 хвороб, 60 дефектів гена кислої гідролази, вплив транспортного білка Різний клінічний фенотип Різна участь органів і прогресування Різний час прояву 31
МАЙБУТНІЙ ПРОМУЛЯТОР! ЩО МОЖЕ ПРИЧИНИТИ ОПТИМІЗМ? 1, скринінг новонароджених розроблений у ЛСД. 2. МОНОГЕННІ ХВОРОБИ є чудовими предметами генної терапії, яка в даний час рухається з величезним імпульсом до рішення (редагування гена CRISPR/Cas9). Можливість ЕТІОЛОГІЧНОЇ терапії змусить продовжити обстеження населення в цьому напрямку.