Скринінг, діагностика та лікування класичних та безферментних галактоземій. Балог Лідія Бокай у другій половині дня 2016.10.06.

скринінг

Методологія вимірювання загального рівня галактози (Gal та Gal-1-P) тип зразка: метод: GAL-1-P + H2O GAL + O2 DBS флуоресцентний метод GAO (PerkinElmer) збудження/виявлення: 340 нм/405 нм AP GAO GAL + P GHD + H2O2 HPPA + H2O2 POD HPPAdimer ** + H2O AP = лужна фосфатаза GAO = галактоза оксидаза GHD = D-галактогексадіальдоза POD = пероксидаза HPPA = 3-р-гідроксифенілпропіонова кислота ** = флуоресцентна

Протокол скринінгу на підвищений GAL при неонатальному скринінгу (> 10 мг/дл, DBS) Активність GALT, DBS GAL> 15 мг/дл або GALT 50% повторний тест GAL/GALT Перехідне галактоземічне генетичне тестування GALK, мутації генів GALE

Поняття галактоземії Успадковані ферменти, що беруть участь в метаболізмі галактози: відсутність зниженої функції Наслідок: накопичення gal-1-p або галактитолу в крові та тканинах після прийому їжі, що містить лактозу, з важкою розумовою та фізичною відсталістю. Новонароджені покривають 20% своїх енергетичних потреб за рахунок лактози.

Типи галактоземії Тип 1: дефіцит галактози-1-р-уридилтрансферази (GALT), класична галактоземія Тип 2: дефіцит галактокінази (GALK) Тип 3: дефіцит галактози-епімерази (GALE) Скринінг для швидкої ідентифікації типів галактоземії

Спадщина галактоземії Моногенна хвороба Автосомно-рецесивне успадкування Ген Gal-1-PUT знаходиться в хромосомі 9 (9p13) 336 мутацій, відомих 70% найпоширеніших мутацій в Європі: Q188R K285N Більш важка або легка форма залежно від мутації

Спадщина галактоземії Легка форма: варіант Дуарте, активність ферменту 50% Подвійний гетерозигот: активність ферменту 25% (один ген є класичною галактоземією, інший варіант Дуарте) Варіації активності ферменту GALT: Класична галактоземія (галактоземія 1% тяжка) Q188R, K285N/K285N Подвійний гетерозигот: класична галактоземія + варіант Дуарте (активність ферменту 25%) Гомозигота варіант Дуарте (50% активність ферменту) N314D/N314D (Duarte2) Гетерозиготний для класичної галактоземії Q188R/K285N

Активність ферменту Gal-1 PUT Визначення: Аналіз мутацій на еритроцитарному тестовому папері з тесту Бютлера в Угорщині згідно з II. Дитяча клініка Пренатальна діагностика з відомістю мутації Захворюваність залежить від країни та етнічної приналежності Японія 1: 1 000 000 Угорщина 1: 40 000

Лабораторні відхилення від галактоземії Нормальний рівень галактози 50 мг/дл (до 300 мг/дл) Гіпербілірубінемія при прямому підвищенні білірубіну: (82-89%) Гепатомегалія: (39-87%) Блювота: 62% Катаракта: 13-59% ) (V. Lema InheritMetabDis 2016) Зниження факторів, що беруть участь у згортанні (Швидке зниження, подовження РТТ) Збільшення рівня амінотрансферази Гіпоглікемія Гіпераміноацидурія (через тубулопатію) Зниження активності галактозурії Гал-1-ПУТ в Угорщині, але тест Бютлера)

Клінічні симптоми галактоземії Галактоземія типу 1 (класична) Вперше описана Гоппертом 1917 р. Дуже важкі симптоми після лактації через зниження або повну відсутність активності gal-1-put у печінці Gal-1-p токсичний метаболіт Gal накопичується. паренхіматозні клітини головного мозку Побічні ефекти можуть виникати всередині матки Симптоми: через 1-2 дні після годування груддю

Клінічні симптоми галактоземії 1-го типу (класична) галактоземія Симптоми печінкової недостатності Прогресуюча пряма гіпербілірубінемія Гепато-, спленомегалія, цироз, асцит Блювота, діарея, схуднення Гіпоглікемія

Клінічні ознаки класичної галактоземії Неврологічні симптоми Судоми, вторинна гіпоксія Розлади нервової системи Млявість Дратівливість Симптоми ниркової недостатності Нирково-канальцевий ацидоз Генералізована аміноацидурія, глікозурія

Клінічні симптоми класичної галактоземії Сепсис Найпоширеніша кишкова паличка Причина: Накопичена токсична галактоза знижує функцію лейкоцитів Відсутність розвитку Причина: важке харчування погане збільшення ваги Катаракта: може регенерувати без лікування Висока смертність без лікування

Подальші симптоми класичної галактоземії Через дієтичну первинну або вторинну аменорею гіпергонадотропний гіпогонадизм. Причина: токсичність gal-1-p для яєчників, пізніше cc для яєчників. також може розвинутися

Частота конкретних висновків у симптоматичних новонароджених із класичною галактоземією З опитування, що повідомляло про знахідки 270 симптоматичних новонароджених [Wagoner et al 1990] Знаходження відсотків Додаткові деталі Пошкодження печінки і клітини 89% Непереносимість їжі 76% Невдача 29% Млявість 16% Судоми 1% Сепсис 10 % Жовтяниця (74%) Гепатомегалія (43%) Аномальні тести функції печінки (10%) Порушення коагуляції (9%) Асцит (4%) Блювота (47%) Діарея (12%) Погане харчування (23%) Кишкова паличка (26 випадки) Klebsiella (3) Enterobacter (2) Staphylococcus (1) Beta-streptococcus (1) Streptococcus faecalis (1)

Тип 2: Причина: Види галактоземії Дефіцит галактокінази: фермент каталізує початкову фосфоризацію галактози Дефект гена: 17 хромосом (17q24), 30 мутацій 15 хромосом (15q15.1) Зниження активності збільшує рівень галактози в крові та сечі. Тим не менше, прогресуючі клінічні симптоми зазвичай відсутні. Однак двостороння катаракта, спричинена галактитолом, є поширеною і може призвести до сліпоти у зрілому віці. Зустрічається у гетерозигот між 20-50 роками! Рідко: набряк мозку, псевдоту. Церебрі, гіпоглікемія, гепатомегалія (важливо для тестування глюкози в сечі!)

Типи галактоземії Дефект гена дефіциту галактозепімерази типу 3 у хромосомі 1 (1p36-35) 20 Мутація На основі розподілу тканин відомі дві форми a/Доброякісні: Дефіцит гранулоцитів, лімфоцитів та еритроцитів Gal-1-P високий, але Активність галактокінази та gal-1-p- -UT є нормальною b/Злоякісна: дефіцит епімерази впливає на всі тканини. Симптоми: подібно до класичної галактоземії Активність Гал-1-β-уридилтрансферази є нормальною

Транзиторна галактоземія Тяжка вітія Важка хвороба печінки (позапечінкова атрезія жовчних шляхів, синдроми дитячого гепатиту) Стійкий d. venosus Arantii Порто-системні шунти Артеріо-венозні вади розвитку Гемангіоендотеліоми в печінці

Транзиторна галактоземія Тяжка вітія Важка хвороба печінки (позапечінкова атрезія жовчних шляхів, синдроми дитячого гепатиту) Стійкий d. venosus Arantii Порто-системні шунти Артеріо-венозні вади розвитку Гемангіоендотеліоми в печінці

Стійкий d. venosus Arantii

Вроджені внутрішньопечінкові портові системні шунти

Вроджений позапечінковий портокавальний шунтує абернеті

Порто-венозний шунт B.A. 5-денне новонароджене

Порто-венозний шунт B.A.5-денний новонароджений B.A.5-денний новонароджений B.A.5-денний новонароджений

Порто-каваліс-шунт Cs.K. 6 днів

Портосистемний шунт Cs.K.6 днів: v.portae з лівої гілки v. геп.-ба

Діагностика транзиторної галактоземії Повторний рівень галактози (високий,> 10 мг/дл) Проба Бейтлера (50-100%) Функція печінки (підвищена) AFP (висока) Жовчні кислоти (може бути високою) Кольорова доплерівська проба

Лікування галактоземії Негайна та довічна спеціальна дієта у разі дефіциту трансферази, кінази та епімерази Основи: дієта, бідна лактозою та галактозою У новонароджених: негайне припинення годування груддю без лактози та без галактози Легкі симптоми можуть виникати без галактози) Вибір ліків: таблетки та сиропи без лактози! Добавки кальцію важливі! Рекомендовано 1 табл. На день. Має кальцій.

Лікування минущих галактоземій Лактоза та дієта без галактози (негайно) У разі обмеження білка гіперамонемії Рекомендується підтримувати протягом 1 року. До цього моменту: шунтування, тісна робота печінки нормалізує AFP, знижується. Результат: найчастіше сприятливий (6% порушення функції печінки, затримка росту)

Принципи догляду за галактоземікою 1/Регулярний моніторинг пацієнтів центрами первинної медичної допомоги та допомоги 2/Під час обстежень (немовля та малюк кожні 3 місяці, до 3-х років півроку, потім щорічно) педіатричне, лабораторне, дієтичне, психологічне обстеження до 3/1 річного віку на місяць, потім кожні 3 місяці для перевірки рівня галактози в крові на фільтрувальному папері 4/Регулярна офтальмологічна, ультразвукова перевірка

Принципи догляду за галактоземікою 5/Моніторинг гормонального балансу в період статевого дозрівання (часте заміщення гормонів для регулювання менструації) Щорічне УЗД органів малого тазу. залучення гінеколога, ендокринолога. 6/Рання логопедія, спеціальні сеанси розвитку 7/Догляд за здоровими людьми, подібний до охорони здоров’я (крім таблеток та сиропів, що містять лактозу) Щеплення можна проводити вчасно Регулярне дослідження щільності кісткової тканини (кальцій)!

Батьківська освіта пацієнтів з галактоземією Шок батьків Ознайомлення з хворобою батьків Пояснення сутності дієти Визнання того, що дитина з галактоземією нічим не відрізняється від своїх однолітків Уникання надмірного страху!

Захист плода при наступній вагітності Дієта без лактози та галактози протягом всієї вагітності необхідна вагітній жінці, яка, як відомо, переносить галактоземію. Вагітній матері слід регулярно перевіряти рівень галактози в крові та сечі. Негайна перевірка тесту Бютлера для новонародженого, уникання грудного молока до результату.

Невідкладна допомога галактоземічному новонародженому У разі підозри на діагноз: 1/Клінічний прийом у перші дні життя 2/Негайна суспензія грудного молока та суміші на основі коров’ячого молока 3/Негайне введення безлактозної та галактозної суміші

Рекомендовані корми для галактоземії Humana-SL Milupa-SOM Neocate Galactomine 19