Медичний експерт для статті

Спадковий нефрит (синдром Альпорта) - генетично обумовлена ​​неімунна спадкова гломерулопатія, що виявляє гематурію (іноді протеїнурію), прогресуюче зниження функції нирок при хронічному розвитку ниркової недостатності, часто пов’язане із сенсоневральною глухотою та поверхнею.

нефрит

Вперше хвороба була описана в 1902 р. Л. Г. Гатрі, яка спостерігала сім’ю з гематурією протягом декількох поколінь. У 1915 році члени тієї ж родини AFHurst описали розвиток уремії. У 1927 році Альпорт в першу чергу визначив кількох родичів гематурії із глухотою, а в 1950-х описав ураження очей при такій хворобі. У 1972 р. Тканини нирок були морфологічно досліджені у пацієнтів із спадковою гематурією, Hinglais et al. Це показало нерівномірне розширення та розшарування базальних мембран клубочків. У 1985 р. Було виявлено генетичну основу спадкового нефриту - IV. Мутації гена колагену (Fiengold et al., 1985).

Дослідження генетичної природи захворювання дозволило зробити висновок, що відмінності у фенотипових проявах спадкового нефриту (з порушенням слуху або без нього) зумовлені ступенем експресії мутантного гена. Таким чином, в даний час усі клінічні варіанти є проявом захворювання, а термін "спадковий нефрит" такий самий, як термін "синдром Альпорта".

Епідеміологічні дослідження показують, що частота спадкових нефритів становить кожні 100 000 дітей.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Причини синдрому Альпорта

Генетичною основою захворювання є мутація гена α-5 колагенового ланцюга типу IV. Ці типи універсальних базальних мембран нирок, кохлеарного апарату, капсули кришталика, сітківки та рогівки представлені в дослідженнях з використанням моноклональних антитіл проти фракції колагену. Останнім часом повідомляється про можливість використання зондів ДНК для пренатальної діагностики спадкового нефриту.

Акцент робиться на тестуванні всіх членів родини за допомогою ДНК-зондів для виявлення носіїв мутантного гена, що має велике значення в медико-генетичному консультуванні сімей. Однак до 20% сімей не мають родичів із захворюваннями нирок, що свідчить про високу частоту спонтанних мутацій аномального гена. Більшість пацієнтів із спадковим нефритом у сім'ях борються із захворюваннями нирок, втратою слуху та хворими з вадами зору. У яких мешкає один або кілька предків, оскільки шлюб родичів збільшує ймовірність отримання однакових генів від обох батьків. Аутосомно-домінантний та аутосомно-рецесивний та домінантний, пов’язаний з хромосомою X шляху передачі.

Діти частіше розрізняють три варіанти спадкового нефриту: синдром Альпорта, спадковий нефрит без втрати слуху та сімейну доброякісну гематурію.

Синдром Альпорта - спадковий нефрит із втратою слуху. Основа - це суглобовий дефект колагенової структури базальної мембрани клубочків нирок, будови вуха та ока. Класичний ген синдрому Альпорта знаходиться в 21-22 q на довгому плечі Х-хромосоми. У більшості випадків він успадковувався за домінантним типом, пов'язаним з Х-хромосомою. У зв’язку з цим синдром Альпорта є важчим у чоловіків, оскільки у жінок функція мутантних генів компенсується здоровим алелем другої, інтактної хромосоми.

Генетичною основою спадкового нефриту є ген альфа-ланцюга колагену IV типу. Відомі як шість ланцюгів колагену G типу IV: ланцюги генів A5 і A6 (Sol4A5 та Sol4A5) розташовані на довгому плечі Х-хромосоми в зоні 21-22q; гени ланцюгів α3 і α4 (Co4A3 і Co4A4) - на хромосомі 2; гени ланцюгів α1 і α2 (Co4A1 і Co4A2) - на хромосомі 13.

У більшості випадків (80–85%) успадкування Х-асоційованого захворювання пов’язане з пошкодженням гена Co4A5 внаслідок делеції, точкових мутацій або порушень сплайсингу. В даний час існує більше 200 мутацій гена Kol4A5, які відповідають за порушення синтезу α5-ланцюгового колагену IV. При цьому типі успадкування захворювання зустрічається у дітей обох статей, але важче у хлопчиків.

Локуси генних мутацій та Sol4A3 Sol4A4 відповідає за синтез ланцюгів колагену A3 та A4 - IV типу, аутосомно успадкованих. Згідно з дослідженнями, у спадкового нефриту, аутосомно-рецесивного пацієнта, аутосомно-домінантний тип успадкування спостерігався у 16% - у 6% пацієнтів. Існує близько 10 мутацій в генах Co4A3 і Co4A4.

Мутації призводять до порушення процесів складання колагену IV типу, що призводить до порушення структури. Колаген типу IV є основним компонентом базальної мембрани клубочка, кохлеарного пристрою та очної лінзи, в анамнезі в клініці є спадковий нефрит.

Колаген типу IV, який є частиною базальної мембрани клубочка, складається по суті з двох ланцюгів a1 (IV) та одного ланцюга a2 (IV), а також містить ланцюги a3, a4, a5. Найчастіше, коли пов’язане з Х-хромосомою успадкування мутації Sol4A5 супроводжується відсутністю в структурі ланцюгів a3, A4, A6 A5 типу колагену IV, а кількість ланцюгів O1 і a2 у базальній мембрані клубочка збільшується. Механізм явища незрозумілий, можна припустити, що причиною є посттранскрипційна зміна мРНК.

Відсутність ланцюгів a3, a4 та a5 у структурі колагенової мембрани типу IV в клубочках призводить до витончення та крихкості на ранніх стадіях синдрому Альпорта, що проявляється клінічно важливою гематурією (іноді гематурією або протеїнурією лише протеїнурією), втратою слуху, і lenticonus. Подальше прогресування захворювання призводить до потовщення та порушення проникності базальної мембрани на пізніх стадіях захворювання, збільшення цих типів колагену V і VI, що проявляється збільшенням протеїнурії та зниженням функції нирок.

Характер мутації, що лежить в основі спадкового нефриту, багато в чому визначає його фенотиповий прояв. Коли делеції Х-хромосом є одночасними мутаціями, і Sol4A6 Sol4A5 відповідає за синтез ланцюгів A5 і A6 колагену IV типу в поєднанні з лейоміоматозом синдрому Альпорта стравоходу та статевих органів. Дослідження показали, що мутації гена Sol4A5, пов'язані з делецією, вказують на високу ступінь тяжкості патологічного процесу, поєднання та ураження нирок позаниркових проявів та ранній розвиток хронічної ниркової недостатності в порівнянні зі сточечной мутацією цього гена.

Морфологічно електронна мікроскопія показує витончення та розшарування базальних мембран клубочка (особливо lamina densa) та наявність електронно щільних гранул. Ураження клубочків можуть бути не однаковими у одного і того ж пацієнта, з мінімальними вогнищевими ураженнями, що варіюються від мезангії до гломерулосклерозу. Гломеруліт при синдромі Альпорта завжди імунний, що відрізняє його від гломерулонефриту. Характеризується канальцевою атрофією, розвитком інфільтрації лімфогістіоцитів, наявністю «пінних клітин» з поглинанням ліпідів - ліпофагів. У міру прогресування захворювання можна виявити потовщення і значне зменшення базальних оболонок клубочків.

Виявляються певні зміни стану імунної системи. У пацієнтів із спадковим нефритом може спостерігатися зниження рівня IgA та підвищення рівня IgM у крові, а рівень IgG може зростати на ранніх стадіях захворювання та зменшення пізньої затримки. Можливо, збільшення концентрацій IgM та G є своєрідною компенсаторною реакцією у відповідь на відсутність IgA.

Функціональна активність системи Т-лімфоцитів знижена; Це значне селективне відновлення В-лімфоцитів, відповідальних за синтез Ig A, порушена зв'язок імунітету фагоцитів, головним чином, розпад процесів хемотаксису та внутрішньоклітинного перетравлення нейтрофілів

При вивченні біопсії нирок у пацієнтів з синдромом Альпорта під електронним мікроскопом спостерігалися ультраструктурні зміни в базальній мембрані клубочка: витончення та розщеплення закономірностей порушення базальних мембран клубочка зі зміною товщини, а також нерівних поверхонь. На ранніх стадіях спадкового нефриту дефект визначає рідкість і крихкість базальних мембран клубочка.

Витончення оболонок клубочків є більш сприятливим ознакою і частіше зустрічається у дівчат. При спадковому нефриті більш постійною електронно-мікроскопічною ознакою є розщеплення базальної мембрани, а ступінь вираженості її руйнування корелює з тяжкістю процесу.

[8]

Симптоми синдрому Альпорта у дітей

Перші симптоми синдрому Альпорта частіше проявляються у вигляді синдрому ізольованих сечовивідних шляхів у перші три роки життя. У більшості випадків хвороба виявляється ненавмисно. Синдром сечовивідних шляхів виявляється під час попереднього обстеження дитини перед вступом до дитячого закладу або під час ГРВІ. У випадку, якщо патологія в сечі викликана ГРВІ. При спадковому нефриті, на відміну від набутого гломерулонефриту, немає латентного періоду.

На початкових стадіях захворювання самопочуття дитини страждає мало, а характерною рисою сечового синдрому є стійкість і стійкість. Однією з найважливіших ознак гематурії є різний ступінь, що спостерігається у 100% випадків. Підвищення ступеня гематурії спостерігалося під час або після респіраторних інфекцій, фізичних навантажень або профілактичних щеплень. Протеїнурія в більшості випадків не перевищує 1 г/добу, і початок захворювання може стати нестабільним, оскільки протеїнурія збільшується в міру прогресування процесу. Іноді сечовий осад може бути лейкоцитурією, більшість з якої - лімфоцити, що може бути пов’язано з інтерстиціальними змінами.

Пізніше порушення часткової функції нирок, погіршення загального стану пацієнта: отруєння, м’язова слабкість, артеріальна гіпотензія, часто втрата слуху (особливо у хлопчиків), іноді погіршення зору. Отруєння проявляється бальзамом, втомою та головними болями. На ранніх стадіях захворювання втрату слуху в більшості випадків можна виявити лише за допомогою аудіографії. Синдром Альпорта втрата слуху може траплятися в різні періоди дитинства, але втрата слуху найчастіше діагностується у віці 6-10 років. Втрата слуху у дітей починається з високої частоти, значно досягає повітряної та кісткової провідності і переходить від голосового провідника до тонізованої глухоти. Втрата слуху може бути одним із перших симптомів захворювання і може запобігти синдрому сечовивідних шляхів.

У 20% випадків у пацієнтів із синдромом Альпорта спостерігаються зміни навколо очей. Найбільш часто спостерігаються аномалії - сочевиця: сферофокія, передня лентиконус, задня або змішана, різні катаракти. Короткозорість має значну частоту в сім'ях із синдромом Альпорта. Багато дослідників постійно в цих сім'ях відзначають двосторонні перимакулярні зміни від яскравих білуватих або жовтуватих гранул до жовтого тіла. Цей симптом вважається постійним симптомом високого діагностичного значення при синдромі Альпорта. C. S. Chugh та співавт. (1993) офтальмологічне обстеження виявило зниження гостроти зору у 66,7% хворих на синдром Альпорта, термін lenticonus - 37,8%, плями на сітківці - 22,2%, катаракта - 20%, кератоконус - 6,7%.

У деяких дітей із спадковим нефритом, особливо при розвитку ниркової недостатності, спостерігається значна затримка фізичного розвитку. Оскільки прогресування ниркової недостатності спричиняє високий кров’яний тиск. Це частіше зустрічається у дітей у підлітковому та старшому віковому віці.

Типовою є наявність хворих на спадковий нефрит з різними (більше 5-7) стигмами дисембріогенезу сполучної тканини. Серед сполучнотканинних стигм у хворих найчастіше спостерігається гіпертелоризм очей, велике піднебіння, неправильний прикус, аномальна форма вуха, викривлення мізинця на кисті «сандалевидной щілини» стопи. Спадковий нефрит характеризується одноманітністю стигми дезембріогенезу в сім'ї, а також високою частотою їх розподілу серед родичів пробандів, через яких перебігає захворювання.

На ранніх стадіях захворювання виявлено ізольоване зниження часткової функції нирок: доставка амінокислот, електролітів, концентраційних функцій кислотоутворення, подальші зміни функціонального стану як проксимального, так і дистального нефрону, а також характер поєднаного часткового розлади. Зниження клубочкової фільтрації відбувається пізніше, частіше в підлітковому віці. У міру розвитку спадкового нефриту розвивається анемія.

Таким чином, спадковий нефрит характеризується стадією захворювання: перша латентна фаза або приховані клінічні симптоми проявляються мінімальними змінами синдрому сечового міхура, а потім поступовим декомпенсованим процесом зі зниженою функцією нирок, видимими клінічними симптомами (інтоксикація, слабкість, затримка розвитку, затримки розвитку). Клінічні симптоми зазвичай виникають незалежно від розшарування запальної реакції.

Спадковий нефрит може проявлятися в різний час, залежно від дії гена, який деякий час перебуває у пригніченому стані.