Затверджений текст рішення про зміни, ев. №: 2018/03372-ZME 2016/05530-ZME
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
капсули з контрольованим вивільненням
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна капсула Ентокорт 3 мг містить 3 мг будесоніду.
Допоміжні речовини з відомим ефектом: Кожна капсула Ентокор 3 мг містить 320 мг сахарози.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Капсула з контрольованим вивільненням
Тверді непрозорі желатинові капсули, сіро-рожеві, із написом “CIR 3 мг”.
Капсули з контрольованим вивільненням містять шлунково-стійкі гранули з контрольованим вивільненням. Препарат виділяється тільки в клубову кишку і товсту кишку.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Хвороба Крона: Лікування хвороби Крона легкого та середнього ступеня, яка вражає клубову кишку та висхідну кишку.
Мікроскопічний коліт: індукція ремісії у дорослих пацієнтів з активним мікроскопічним колітом.
Підтримка ремісії мікроскопічного коліту, причому підтримуюче лікування починається лише після рецидиву симптомів мікроскопічного коліту після початкового лікування.
4.2 Дозування та спосіб введення
Активна хвороба Крона: Дозу слід коригувати відповідно до активності захворювання. Рекомендована добова доза при активному захворюванні становить 9 мг (3 капсули) протягом 8 тижнів. Повний ефект препарату зазвичай досягається через 2-4 тижні лікування. Його слід приймати вранці. Капсули слід ковтати цілими.
Рекомендована доза під час ремісії захворювання - 6 мг (2 капсули).
У разі переходу від преднізолону до будесоніду у пацієнтів, які отримували лікування стероїдами, рекомендована доза становить 6 мг один раз на день. Після початку лікування капсулами Ентокорт дозу преднізолону слід поступово зменшувати.
Активний мікроскопічний коліт: Рекомендована доза становить 9 мг один раз на день вранці (3 капсули).
Підтримка ремісії мікроскопічного коліту: Рекомендована доза: 6 мг 1 раз на добу вранці (еквівалент 2 капсулам), стабільним безсимптомним пацієнтам дозу можна зменшити до 3 мг 1 раз на день вранці (еквівалент 1 капсулі).
Активна хвороба Крона: Діти віком ≥ 8 років із вагою понад 25 кг: Рекомендована добова доза для легкого та середнього ступеня тяжкості захворювання становить 9 мг (3 капсули) протягом 8 тижнів. Повний ефект препарату зазвичай досягається через 2-4 тижні лікування. Капсули слід приймати вранці.
Немає досвіду у дітей більше 12 тижнів.
Коли Ентокорт призначають літнім пацієнтам, доза така ж, як і для дорослих. Однак досвід у літніх людей обмежений.
Пацієнти із захворюваннями печінки
Порушення функції печінки збільшує системну біодоступність будесоніду.
Під час стресових ситуацій, лихоманки та перевантажень може знадобитися збільшити дозу або додати до лікування системні глюкокортикоїди. Під час лікування глюкокортикоїдами діабетикам можуть знадобитися більш високі дози інсуліну.
Лікування капсулою Ентокорт слід припиняти поступово (див. Розділ 4.4).
Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою.
Пацієнтам, які відчувають труднощі з ковтанням, капсули можна розкрити і проковтнути вміст після змішування зі столовою ложкою яблучного соку. Вміст капсул не можна подрібнювати або розжовувати.
4.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Можуть виникати побічні ефекти, характерні для системних кортикостероїдів. Потенційні системні ефекти включають глаукому.
Слід бути обережними пацієнтам з будь-якою інфекцією, гіпертонією, цукровим діабетом, остеопорозом, виразковою хворобою кишечника, нещодавно розвинутими кишковими анастомозами, психозами, серцевою недостатністю, глаукомою або катарактою та глаукомою чи діабетом у сім’ї.
Порушення зору можуть повідомлятися при системному та місцевому застосуванні кортикостероїдів. Якщо у пацієнта розвиваються такі симптоми, як затуманення зору або інші порушення зору, пацієнта слід направити до офтальмолога для оцінки можливих причин, які можуть включати катаракту, глаукому або рідкісні захворювання, такі як центральна серозна хоріоретинопатія (CSCR), про які повідомлялося із системними та місцевими кортикостероїдами.
При переході із звичайного стероїду на Ентокорт можуть виникати симптоми, пов’язані зі зміною системної дози стероїдів. Побічні реакції можуть виникати під час зменшення дози преднізолону та на початку лікування препаратом Ентокорт (див. Розділ 4.8).
Особливу увагу необхідно приділити пацієнтам з інфекційними захворюваннями. Лікування цих пацієнтів повинно бути причинно-наслідковим.
Овеча віспа та кір можуть бути складнішими у пацієнтів, які отримують пероральні глюкокортикоїди. Тому доцільно обмежити ризик опромінення у пацієнтів, які не подолали ці інфекційні захворювання або мають недостатній імунітет. Якщо вплив вже відбувся, введення імуноглобуліну проти вітряної віспи (VZIG) або неспецифічного внутрішньовенного введення. імуноглобулін (IVIG). У разі виникнення захворювання (віспи) можна розглянути противірусне лікування.
Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів, у яких ріст ще не зупинився. Дітям та підліткам рекомендується вимірювання висоти.
Припинення лікування повинно бути поступовим, оскільки секреція ендогенного АКТГ (адренокортикотропного гормону) може зменшуватися після тривалого лікування Ентокортом. Під час зменшення дози препарату у деяких пацієнтів можуть виникати неспецифічні труднощі, такі як біль у м’язах та суглобах.
Рідко у пацієнтів можуть спостерігатися такі симптоми, як втома, головний біль, нудота, блювота, які можуть бути спричинені низьким рівнем глюкокортикоїдів. У цих випадках іноді може знадобитися тимчасово збільшити дозу загальних глюкокортикоїдів.
Заміна системно введених глюкокортикоїдів на капсули Ентокорт може іноді розкрити алергію, наприклад риніт або екзема, які до того були під контролем.
Будесонід може зменшити реакцію організму (гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь) на стрес. Якщо пацієнту показана операція або пацієнт потрапляє в іншу стресову ситуацію, рекомендується додаткове системне введення глюкокортикостероїдів.
Метаболізм будесоніду в основному опосередковується CYP3A, підмножиною цитохрому P450.
Очікується, що одночасне лікування інгібіторами CYP3A, включаючи кетоконазол, грейпфрутовий сік та ліки, що містять кобіцистат, збільшує ризик системних побічних ефектів. Слід уникати цих комбінацій, якщо тільки користь не перевищує підвищений ризик системних побічних ефектів кортикостероїдів. У цьому випадку пацієнтів слід контролювати щодо системних побічних ефектів кортикостероїдів (див. Розділ 4.5).
Системні ефекти глюкокортикостероїдів, такі як гіперкортицизм та пригнічення надниркових залоз, можуть виникати при застосуванні капсул Ентокорт у тривалих дозах протягом тривалого періоду часу.
Досвід рецидиву хвороби Крона при тривалому лікуванні будесонідом або іншими глюкокортикоїдами обмежений.
Немає порівняльних клінічних випробувань для визначення ефектів/побічних ефектів тривалого лікування будесонідом порівняно з періодичним лікуванням глюкокортикоїдами.
Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, мальабсорбції глюкози-галактози або дефіцитом сахарази-ізомальтази не повинні приймати цей препарат.
Вплив на зростання
Рекомендується регулярно спостерігати за дітьми, які перебувають на тривалому лікуванні інгаляційними кортикостероїдами. Якщо спостерігається затримка росту, лікування слід переоцінити. Переваги лікування кортикостероїдами повинні бути ретельно зважені з урахуванням потенційного ризику пригнічення росту. Довгострокові клінічні випробування не проводились у дітей, які отримували капсули Ентокорт.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Одночасне застосування будесоніду (3 мг в одній пероральній дозі) з кетоконазолом у дозі 100 мг двічі на день збільшувало плазмову концентрацію будесоніду в середньому в 6 разів. Коли кетоконазол вводили через 12 годин після будесоніду, концентрація будесоніду зростала в середньому в 3 рази. Оскільки відсутні дані про рекомендовані дози, бажано уникати цієї комбінації. Якщо це неможливо, інтервал часу між введенням кетоконазолу та будесоніду повинен бути якомога довшим. Слід розглянути можливість зменшення дози будесоніду. Інші потужні інгібітори CYP3A4 також, ймовірно, значно підвищують рівень будесоніду в плазмі. Крім того, слід уникати одночасного вживання грейпфрутового соку.
Одночасне лікування індукторами CYP3A4, такими як карбамазепін, ймовірно, призведе до зменшення експозиції будесоніду. Можливо, доведеться відкоригувати дозу ліків.
Підвищений рівень плазми та посилений ефект кортикостероїдів спостерігались у жінок, які одночасно приймали естрогени або оральні контрацептиви. Одночасне застосування низьких доз комбінованих оральних контрацептивів не впливало на плазмові концентрації будесоніду.
За рекомендованої дози омепразолу фармакокінетика перорально введеного будесоніду не зазнала змін, тоді як циметидин мав легкий, але клінічно незначущий ефект.
Не можна виключати взаємодію з холестираміном або антацидами. Рекомендується дотримуватися інтервалу приблизно 2 години між цими препаратами та будесонідом.
Оскільки функція надниркових залоз може бути пригнічена, тест на стимуляцію АКТГ для діагностики гіпофізарної недостатності може показати неправильні результати (низькі значення).
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
У дослідженнях на тваринах глюкокортикоїди індукували різні типи вад розвитку (розщеплення піднебіння, вади розвитку скелета). Однак ці експериментальні результати, що спостерігаються на тваринах, схоже, не стосуються людей. Зниження ваги новонароджених та плаценти спостерігалося у людей та тварин після тривалого прийому. Також при тривалому лікуванні у новонародженого існує ризик придушення адренокортикальної терапії. Тому кортикостероїди слід застосовувати вагітним жінкам лише після ретельного розгляду.
Будесонід виводиться з грудним молоком. Підтримуюче лікування інгаляційним будесонідом (200 або 400 двакратт два рази на день) у жінок, які годують груддю, хворих на астму, призвело до незначного системного впливу будесоніду у немовлят, які годували груддю.
У фармакокінетичному дослідженні добова доза для дитини була розрахована на 0,3% від добової дози, введеної матері в обидві дози, а середня концентрація в плазмі у дітей становила 1/600 терапевтичної концентрації, що спостерігалася у матері плазма, передбачаючи повну пероральну біодоступність у дитини. Концентрація будесоніду у зразках плазми немовлят, які годували груддю, була нижчою за межу кількісного визначення.
На підставі даних про інгаляційний будесонід та того факту, що будесонід проявляє лінійні фармакокінетичні властивості з інтервалами терапевтичних доз після інгаляцій, перорального та ректального введення, очікується низький вплив немовлят на терапевтичні дози будесоніду.
Ці дані підтверджують продовження використання будесоніду, перорального та ректального введення під час годування груддю.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Ентокорт не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
4.8 Небажані ефекти
Більшість побічних явищ у клінічних випробуваннях були легкої та середньої інтенсивності та несерйозного характеру.
Табличний перелік побічних реакцій
Наступні визначення частоти застосовуються до виникнення побічних реакцій:
дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 25 кг) отримували 9 мг один раз на день протягом 8 тижнів. Протягом 8 тижнів лікування середній (± SD) показник PCDAI зменшився з 19,1 (± 10, 1 ) до 9,1 (± 8,5), що вказує на поліпшення активності захворювання, із покращенням середнього (± SD) балу IMPACT 3 з 132,1 (± 18,8) до 140,9 (± 16,9). Побічні ефекти спостерігались з подібною частотою та тяжкістю як і у дорослих, і в основному були пов'язані з хворобою Крона, статевим дозріванням та можливими побічними ефектами, пов'язаними з GCS.
Дослідження D9422C00002 було відкритим, непорівнянним дослідженням для оцінки Ентокорту 6 мг один раз на день як підтримуючої терапії у 50 педіатричних пацієнтів (дітей та підлітків у віці від 5 до 17 років) з діагнозом хвороби Крона легкого та середнього ступеня, що вражає клубову кишку та/або colon. ascendens, і які перебували в клінічній ремісії (PCDAI ≤10). Лікування включало 12-тижневу підтримуючу фазу лікування 6 мг 1 раз на день та 2-тижневу фазу з поступовим зменшенням дози до 3 мг 1 раз на день. Середня тривалість впливу препарату Ентокор становила 98,5 днів (діапазон: від 11 днів до 135 днів). Більшість пацієнтів залишалися на клінічній стадії ремісії, оскільки не спостерігалося значних змін середнього складового балу PCDAI або IMPACT 3. На початковому рівні середнє значення (SD) PCDAI становило 4,85 (3,62), а через 12 тижнів підтримуючого лікування препаратом Ентокорт 6 мг на день становило 6,89 (8,08). У той же час середні бали IMPACT3 становили 145,62 (12,43) та 146,98 (15,48), відповідно. Побічні ефекти спостерігались з подібною частотою та тяжкістю, як у дорослих, і здебільшого вони були пов’язані з хворобою Крона, статевим дозріванням та можливими побічними ефектами, пов’язаними з GCS.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Після перорального прийому чистого мікронізованого будесоніду абсорбція швидка і, здається, є повною. Основна фракція препарату поглинається в клубовій кишці та товстій кишці. У пацієнтів з активною хворобою Крона біодоступність після одноразового прийому становить від 12 до 20%. У здорових суб'єктів ці значення становили 9-12%.
У рекомендованій дозі концентрація будесоніду у плазмі крові вища у дітей, ніж у дорослих.
Будесонід має об'єм розподілу приблизно 3 л/кг. Зв’язування з білками плазми в середньому становить 85-90%. Після перорального прийому будесоніду 9 мг у вигляді капсул Ентокорт середня концентрація у плазмі крові 5–10 нмоль/л досягається протягом 3–5 годин.
Під час першого печінкового пасажу будесонід зазнає значної (приблизно 90%) біотрансформації до метаболітів із низькою активністю глюкокортикостероїдів. Глюкокортикостероїдна активність основних метаболітів - 6β-гідроксибудесоніду та 16α-гідроксипреднізолону - становить менше 1% активності будесоніду. Метаболізм будесоніду в основному опосередкований CYP3A4, підгрупою цитохрому 450.
Швидкість виведення будесоніду після введення капсул Ентокорт обмежена швидкістю всмоктування; період напіввиведення з плазми становить приблизно 4 години. Метаболіти виводяться у незміненому вигляді або в кон’югованій формі, головним чином нирками. У сечі не виявлено інтактного будесоніду. Будесонід має високі значення системного кліренсу (приблизно 1,2 л/хв) із середнім періодом напіввиведення із плазми крові від 2 до 3 годин після внутрішньовенного введення.
Кінетика будесоніду залежить від використовуваної терапевтичної дози.
У дослідженні, що порівнювало фармакокінетику капсул Ентокорт у 8 дітей (діапазон 9-14 років) та 6 дорослих, капсули Ентокорт у дозі 9 мг протягом 7 днів викликали системний вплив (AUC), який був на 17% вищим у дітей, ніж у дорослі, максимальна концентрація (Cmax) на 50% вища у дітей, ніж у дорослих (середня AUC ± SD: діти 41,3 нмоль/л ± 21,2; дорослі 35,0 нмоль/л ± 19,8). Середня Cmax ± SD: діти 5,99 нмоль/л ± 3,45; дорослі 3,97 нмоль/л ± 2,11). (Дослідження 08-3044)
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Результати досліджень гострої, підгострої та хронічної токсичності показали, що системні ефекти будесоніду, напр. зменшення приросту ваги, атрофія лімфатичної тканини та кори надниркових залоз менш виражені або подібні до ефекту, який спостерігається при застосуванні інших глюкокортикостероїдів.
Будесонід піддавали шести різним випробувальним системам. Мутагенних та кластогенних ефектів не спостерігалося.
Підвищена частота церебральних гліом у самців щурів, що спостерігалася в тестах на канцерогенність, не була підтверджена у повторному тесті, коли частота гліом не відрізнялася між активними групами лікування (будесонід, преднізолон, триамцинолон) та контрольною групою.
Зміни печінки (первинні гепатоцелюлярні новоутворення), що спостерігались у самців щурів під час оригінального тесту на канцерогенність, спостерігалися неодноразово - як в методі будесоніду, так і в порівняльних кортикостероїдних тестах. Ці ефекти представляють груповий ефект і, ймовірно, пов'язані з впливом на рецептори.
Наявний клінічний досвід вказує на відсутність ознак того, що будесонід або інші глюкокортикостероїди індукують церебральні гліоми або первинні гепатоцелюлярні новоутворення у людини.