КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Entresto 24 мг/26 мг таблетки, вкриті оболонкою Entresto 49 мг/51 мг, таблетки, вкриті оболонкою Entresto 97 мг/103 мг, вкриті оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Entresto 24 мг/26 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 24,3 мг сакубітрилу та 25,7 мг валсартану (у вигляді комплексу сакубітрилу натрію та валсартану).
Entresto 49 мг/51 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 48,6 мг сакубітрилу та 51,4 мг валсартану (у вигляді комплексу сакубітрилу натрію та валсартану).
Entresto 97 мг/103 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 97,2 мг сакубітрилу та 102,8 мг валсартану (у вигляді комплексу сакубітрилу натрію та валсартану).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка)
Entresto 24 мг/26 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Фіолетово-біла, овальна, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, зі скошеними краями, без лінії штриху, з тисненням «NVR» з одного боку та «LZ» з іншого боку. Приблизні розміри таблеток
Entresto 49 мг/51 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Блідо-жовта, овальна, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, зі скошеними краями, без накресленої лінії, з вбудованим написом "NVR" з одного боку та "L1" з іншого боку. Приблизні розміри таблеток
Entresto 97 мг/103 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Блідо-рожева, овальна, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, зі скошеними краями, без накресленої лінії, з тисненням “NVR” з одного боку та “L11” з іншого боку. Приблизні розміри таблеток
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Entresto призначається дорослим пацієнтам для лікування симптоматичної хронічної серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду (див. Розділ 5.1).
4.2 Дозування та спосіб введення
Рекомендована початкова доза препарату Ентреста - одна таблетка по 49 мг/51 мг двічі на день, крім випадків, описаних нижче. Дозу слід подвоїти через 2-4 тижні до цільової дози однієї таблетки 97 мг/103 мг двічі на день, залежно від переносимості пацієнта (див. Розділ 5.1).
Якщо у пацієнтів виникають проблеми переносимості (систолічний артеріальний тиск [STK] ≤95 мм рт. Ст., Симптоматична гіпотензія, гіперкаліємія, ниркова недостатність), рекомендується коригування дози супутніх ліків, тимчасове титрування дози або припинення прийому препарату Ентреста (див. Розділ 4.4).
У клінічному дослідженні PARADIGM-HF Entresto вводили в комбінації з іншими методами лікування серцевої недостатності замість інгібітора АПФ або іншого блокатора рецепторів ангіотензину II (АРБ) (див. Розділ 5.1). Існує обмежений досвід у пацієнтів, які
в даний час не приймайте інгібітор АПФ або АРБ або використовуйте низькі дози цих препаратів, тому для цих пацієнтів рекомендується початкова доза 24 мг/26 мг двічі на день та повільне титрування дози (подвоєння кожні 3-4 тижні) (див. ”У розділі 5.1).).
Не слід розпочинати лікування пацієнтам із вмістом калію в сироватці> 5,4 ммоль/л або СТК 5,4 ммоль/л. Ентреста може асоціюватися з підвищеним ризиком гіперкаліємії, хоча може спостерігатися гіпокаліємія (див. Розділ 4.8). Рекомендується контролювати рівень калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з факторами ризику, напр. ниркова недостатність, цукровий діабет або гіпоальдостеронізм у пацієнтів з високим споживанням їжі калію або під час лікування антагоністами мінералокортикоїдів (див. розділ 4.2). Якщо у пацієнтів розвивається клінічно важка гіперкаліємія, рекомендується коригування дози супутніх ліків або тимчасове титрування або припинення прийому препарату Ентреста. Якщо калій у сироватці крові> 5,4 ммоль/л, слід розглянути можливість припинення лікування.
Повідомлялося про набряк Квінке у пацієнтів, які отримували препарат Entrest. Якщо виникає ангіоневротичний набряк, прийом препарату Ентреста слід негайно припинити та розпочати відповідне лікування та контролювати до повного і постійного усунення ознак та симптомів. Ліки не можна повторно вводити. У випадках підтвердженого набряку Квінке, коли набряк обмежувався лише обличчям та губами, стан, як правило, проходило без лікування, хоча антигістамінні препарати були корисними для полегшення симптомів.
Ангіоневротичний набряк, пов’язаний з набряком гортані, може призвести до летального результату. Якщо уражені язик, голосовий зв’язок або гортань і, ймовірно, спричиняють обструкцію дихальних шляхів, слід негайно надати відповідне лікування, напр. розчину адреналіну 1 мг/1 мл (0,3-0,5 мл) та/або вжити заходів, необхідних для забезпечення прохідності дихальних шляхів.
Пацієнти з набряком Квінке не спостерігались в анамнезі. Оскільки вони можуть мати підвищений ризик набряку Квінке, рекомендується бути обережними при застосуванні препарату Ентресто у таких пацієнтів. Entresto протипоказаний пацієнтам з відомими даними про наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов’язаного з попередньою терапією інгібіторами АПФ або АРБ, або із спадковим або ідіопатичним ангіоневротичним набряком (див. Розділ 4.3).
Чорні пацієнти мають підвищену сприйнятливість до набряку Квінке (див. Розділ 4.8). Пацієнти зі стенозом ниркової артерії
Entresto може підвищувати рівень сечовини та креатиніну в сироватці крові у пацієнтів із двостороннім або одностороннім стенозом ниркової артерії. Слід бути обережними у пацієнтів із стенозом ниркової артерії та рекомендується моніторинг функції нирок.
Пацієнти з функціональним класом IV за класифікацією NYHA
Слід бути обережними при розпочатому лікуванні препаратом Entrest у пацієнтів з функціональним класом IV за NYHA через обмежений клінічний досвід у цій групі.
Натрійуретичний пептид типу B (BNP)
BNP не є відповідним біомаркером серцевої недостатності у пацієнтів, які отримують препарат Entrest, оскільки він є субстратом для неприлізину (див. Розділ 5.1).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Клінічний досвід обмежений у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом-П'ю) або значеннями AST/ALT, які більше ніж удвічі перевищують верхню межу норми. Експозиція у цих пацієнтів може збільшитися, а безпека не встановлена. Тому рекомендується з обережністю застосовувати цим пацієнтам (див. Розділи 4.2 та 5.2). Entresto протипоказаний пацієнтам із важкими порушеннями функції печінки, жовчним цирозом або холестазом (клас С за Чайлдом-П'ю) (див. Розділ 4.3).
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Взаємодія, що призводить до протипоказань
Одночасне застосування ентрести та інгібіторів АПФ протипоказане, оскільки супутнє інгібування неприлізину (НЕП) та АПФ може збільшити ризик набряку Квінке. Енрестемне лікування не слід починати раніше ніж через 36 годин після останньої дози інгібітора АПФ. Терапію інгібіторами АПФ не слід починати раніше ніж через 36 годин після останньої дози препарату Ентреста (див. Розділи 4.2 та 4.3).
Одночасне застосування препаратів Entresta та аліскірену, що містять лікарські засоби, протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або пацієнтам із порушеннями функції нирок (коефіцієнт СКФ 5,4 ммоль/л, про який повідомляють 11,6% та 19,7% пацієнтів, які отримували препарат Entrest, а також 14,0% та 21, 1% пацієнтів, які отримували лікування
У клінічному дослідженні PARADIGM-HF гіпотонія та клінічно значущий низький систолічний артеріальний тиск (20 мм рт. Ст.) Були зареєстровані у 17,6% та 4,76% пацієнтів, які отримували лікування Entrest, порівняно з 11,9% та 2,67% пацієнтів, які отримували еналаприл, відповідно.
Порушення функції нирок
У клінічному дослідженні PARADIGM-HF про порушення функції нирок повідомляли у 10,1% пацієнтів
отримували Ентрест та у 11,5% пацієнтів, які отримували еналаприл.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції через національну систему звітності, зазначену в
4.9 Передозування
Доступні обмежені дані щодо передозування людиною. Одноразову дозу Entresta 583 мг сакубітрилу/617 мг валсартану та багаторазові дози 437 мг сакубітрилу/463 мг валсартану (14 днів) вивчали у здорових добровольців, які добре переносились.
Найбільш вірогідним симптомом передозування є гіпотонія через зниження артеріального тиску, спричинене Entrest. Слід забезпечити симптоматичне лікування.
Навряд чи препарат буде виведений гемодіалізом через його високе зв’язування з білками.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: ренін-ангіотензинові препарати; антагоністи ангіотензину II, інші комбінації, код АТС: C09DX04
Entresto має механізм дії блокатора рецепторів ангіотензину та інгібітора неприлізину, коли він одночасно інгібує неприлізин (нейтральна ендопептидаза; NEP) через LBQ657, активний метаболіт попередника сакубітрилу, та блокує рецептор ангіотензину II типу (AT1) через валсартан. Додаткові серцево-судинні переваги препарату Entresta у пацієнтів із серцевою недостатністю пояснюються збільшенням пептидів, що не руйнують лізин, наприклад натрійуретичні пептиди (NP) через LBQ657 та одночасне пригнічення дії ангіотензину II валсартаном. НП діють, активуючи мембранні рецептори, пов'язані з гуанілілциклазою, що призводить до підвищення концентрації другого месенджера, циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що може спричинити розширення судин, натрійурез та діурез, посилення клубочкової фільтрації та ниркового кровотоку, гальмування та зменшення вивільнення альтонату нерви, а також антигіпертрофічний та антифібротичний ефекти.
Валсартан пригнічує шкідливий вплив ангіотензину II на серце, судини та нирки шляхом селективного блокування рецептора AT1, а також пригнічує залежне від ангіотензину II вивільнення альдостерону. Це запобігає стійкій активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що призведе до звуження судин, затримки натрію та води нирками, активації росту та проліферації клітин та подальшого неадаптивного перебудови серцево-судинної системи.
Фармакодинамічні ефекти препарату Ентреста оцінювали після прийому одноразових та багаторазових доз здоровим пацієнтам та пацієнтам із серцевою недостатністю, що узгоджується з одночасним пригніченням неприлізину та блокади RAAS. У 7-денному клінічному дослідженні, контрольованому валсартаном, у пацієнтів зі зниженою фракцією викиду (HFrEF), Entresta призвів до початкового збільшення натрійурезу, збільшення рівня цГМФ у сечі та зменшення плазмової концентрації середньої частини передсердного натрійуретичного пептиду (MRP-αP-MRP) порівняно з валсартаном - кінцевою частиною прогормону натрійуретичного пептиду мозку (NT-proBNP). У 21-денному клінічному дослідженні у пацієнтів з HFrEF Entresto суттєво підвищував ANP та cGMP у сечі та cGMP у плазмі крові та знижував NT-proBNP, альдостерон та ендотелін-1 у плазмі порівняно з вихідним рівнем. Рецептор
AT1 також був заблокований, демонструючи підвищену активність реніну в плазмі та концентрацію реніну в плазмі. У клінічному дослідженні PARADIGM-HF Entresto знижувався порівняно з еналаприлом
NT-proBNP у плазмі та підвищений BNP у плазмі та cGMP у сечі. BNP не є відповідним біомаркером серцевої недостатності у пацієнтів, які отримують Entrest, оскільки BNP є субстратом неприлізину (див. Розділ 4.4). NT-proBNP не є субстратом для неприлізину, тому він є більш придатним біомаркером.
У детальному клінічному дослідженні QTc у здорових чоловіків разові дози Entresta 194 мг сакубітрилу/206 мг валсартану та 583 мг сакубітрилу/617 мг валсартану не впливали на реполяризацію серця.
Неприлізин - один із кількох ферментів, що беруть участь у кліренсі амілоїду-β (Aβ) з мозку та ліквору (ліквору). Введення Entresta 194 мг сакубітрилу/206 мг валсартану один раз на день протягом двох тижнів здоровим суб’єктам асоціювалось із збільшенням вмісту спинномозкової рідини Aβ1-38 порівняно з плацебо; концентрації Aβ1-40 та 1-42 у лікворі не змінювались. Клінічне значення цієї знахідки невідоме (див. Розділ 5.3).
Клінічна ефективність та безпека
Міцність препарату 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг та 97 мг/103 мг повідомляється в деяких публікаціях як 50 мг, 100 мг або 200 мг.
PARADIGM-HF було міжнародним, рандомізованим, подвійним сліпим клінічним випробуванням 8442 пацієнтів, які порівнювали Entresto з еналаприлом, обидва вводили дорослим пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю класу II-IV за NYHA та зниженою фракцією викиду (фракція викиду).
фракція лівого шлуночка [LVEF] ≤40%, згодом змінена на ≤35%) на додаток до інших методів лікування серцевої недостатності.
Первинна кінцева точка включала смерть від серцево-судинної системи (СС) або госпіталізацію через серцеву недостатність (СН). Пацієнти з STK 99%), бета-адреноблокаторами (94%), антагоністами мінералокортикоїдів (58%) та діуретиками (82%). Середня тривалість спостереження становила 27 місяців, а пацієнти лікувались до 4,3 років.
Пацієнтам довелося припинити попередню терапію інгібіторами АПФ або АРБ та розпочати послідовну, односліпу, початкову фазу з подальшим припиненням лікування Еналаприлом у дозі 10 мг протягом цього періоду (див. Розділ 4.8). Потім їх рандомізували на подвійну сліпу фазу клінічного випробування, під час якого вони отримували або Ентресто 200 мг, або еналаприл 10 мг двічі на день [Ентресто (n = 4,209); еналаприл (n = 4233)].
Середній вік досліджуваної популяції становив 64 роки, а 19% - 75 років і старше. При рандомізації 70% пацієнтів мали клас NYHA II класу, 24% мали клас III та 0,7% мали клас IV. Середній показник LVEF становив 29%, а 963 пацієнти (11,4%) мали вихідний рівень LVEF> 35% та ≤40%.
У групі Entresta 76% пацієнтів до кінця клінічного випробування залишали цільову дозу 200 мг двічі на день (середня добова доза 375 мг). У групі еналаприлу в кінці клінічного випробування 75% пацієнтів залишали цільову дозу 10 мг двічі на день (середня добова доза 18,9 мг).
Entresto перевершував еналаприл у зниженні ризику серцево-судинної смерті або госпіталізації від серцевої недостатності до 21,8% порівняно з еналаприлом порівняно з 26,5% пацієнтів, які отримували еналаприл. Абсолютне зниження ризику становило 4,7% для поєднання смерті від причини серцево-судинної хвороби або госпіталізації з приводу СН, 3,1% для смерті лише від причини СС та 2,8% для першої госпіталізації лише від СН. Відносне зниження ризику становило 20% порівняно з еналаприлом (див. Таблицю 2). Цей ефект спостерігався рано і зберігався протягом усього клінічного випробування (див. Малюнок 1). Обидва компоненти сприяли зменшенню ризику. Раптова смерть становила 45% серцево-судинних смертей і була зменшена на 20% у пацієнтів, які отримували лікування Entrest, порівняно з пацієнтами, які отримували еналаприл (HR 0,80; p = 0,0082). Серцева недостатність як насос становила 26% смертей від серцево-судинної системи та зменшилась на 21% у пацієнтів, які отримували лікування Entrest, порівняно з пацієнтами, які отримували еналаприл (HR 0,79; p = 0,0338).
Це зниження ризику постійно спостерігалось у всіх підгрупах, включаючи стать, вік, расу, географічне положення, клас NYHA (II/III), фракцію викиду, функцію нирок, діабет в анамнезі або гіпертонію, попереднє лікування серцевої недостатності та фібриляції передсердь.
Entresto покращив виживання та значно знизив смертність від усіх причин на 2,8% (Entresto 17%, еналаприл 19,8%). Відносне зниження ризику становило 16% порівняно з еналаприлом (див. Таблицю 2).
Таблиця 2 Вплив лікування на первинну складну кінцеву точку, її компоненти та смертність від будь-якої причини під час медіани спостереження 27 місяців