КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
IBRANCE 75 мг твердих капсул
IBRANCE 100 мг тверді капсули
IBRANCE 125 мг твердих капсул
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
IBRANCE 75 мг твердих капсул
Кожна тверда капсула містить 75 мг пальбоциклібу.
Допоміжні речовини з відомим ефектом
Кожна тверда капсула містить 56 мг лактози (у вигляді моногідрату).
IBRANCE 100 мг тверді капсули
Кожна тверда капсула містить 100 мг пальбоциклібу.
Допоміжні речовини з відомим ефектом
Кожна тверда капсула містить 74 мг лактози (у вигляді моногідрату).
IBRANCE 125 мг твердих капсул
Кожна тверда капсула містить 125 мг пальбоциклібу.
Допоміжні речовини з відомим ефектом
Кожна тверда капсула містить 93 мг лактози (у вигляді моногідрату).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
IBRANCE 75 мг твердих капсул
Непрозора тверда капсула із світло-помаранчевим корпусом (білий із написом «PBC 75») та світло-оранжевим ковпачком (білий із написом «Pfizer»). Довжина капсули становить 18,0 ± 0,3 мм.
IBRANCE 100 мг тверді капсули
Непрозора тверда капсула із світло-помаранчевим корпусом (білий із написом “PBC 100”) та карамельною кришкою (білий із написом “Pfizer”). Довжина капсули становить 19,4 ± 0,3 мм.
IBRANCE 125 мг твердих капсул
Непрозора тверда капсула з карамельним корпусом (білий із написом «PBC 125») та карамельним ковпачком (білий із написом «Pfizer»). Довжина капсули становить 21,7 ± 0,3 мм.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
IBRANCE призначений для лікування місцево запущеного або метастатичного раку молочної залози, який є позитивним для гормональних рецепторів (HR) та негативним для присутності рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2):
- у поєднанні з інгібітором ароматази,
- у поєднанні з фульвестрантом у жінок, які раніше отримували ендокринну терапію (див. розділ 5.1).
У жінок до або перед перименопаузою ендокринну терапію необхідно поєднувати з агоністом лютеїнізуючого гормону, що вивільняє гормон (LHRH).
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування препаратом IBRANCE повинно розпочинати і контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.
Рекомендована доза становить 125 мг пальбоциклібу один раз на день протягом 21 дня поспіль, після чого 7 днів без лікування (схема 3/1) для завершення повного 28-денного циклу. Лікування IBRANCE слід продовжувати до тих пір, поки пацієнт має клінічну користь або неприпустиму токсичність.
При одночасному застосуванні з пальбоциклібом рекомендована доза летрозолу становить 2,5 мг, що приймаються всередину один раз на день безперервно протягом 28-денного циклу. Див. Короткий опис характеристик препарату для летрозолу. Лікування жінок/перименопаузи комбінацією пальбоциклібу та летрозолу завжди повинно поєднуватися з агоністом ЛГРГ (див. Розділ 4.4).
При одночасному застосуванні з пальбоциклібом рекомендована доза фульвестранту становить 500 мг, що вводяться внутрішньом’язово 1, 15 та 29 днів, а потім щомісяця. Див. Короткий опис характеристик препарату для фульвестранту. Відповідно до місцевої клінічної практики, жінки, що передують перименопаузі, повинні отримувати лікування агоністом LHRH до і під час лікування пальбоциклібом плюс фульвестрант.
Пацієнтам слід доручити приймати дозу приблизно в один і той же час щодня. Якщо пацієнт повертається або пропускає дозу, він не повинен приймати додаткову дозу в той день. Наступну призначену дозу слід приймати у звичайний час.
Рекомендується коригувати дозування IBRANCE відповідно до індивідуальної безпеки та переносимості.
Для лікування деяких побічних реакцій можуть знадобитися тимчасові переривання/затримки доз та/або зменшення дози або остаточне припинення лікування, як зазначено у схемах зменшення доз у таблицях 1, 2 та 3 (див. Розділи 4.4 та 4.8).
Таблиця 1. Рекомендовані коригування дози для IBRANCE щодо побічних реакцій
Рівень дози
Партія
Перше зменшення дози
Друге зменшення дози
* Якщо потрібно подальше зменшення дози нижче 75 мг/добу, припиніть лікування.
Повний аналіз крові слід контролювати перед початком лікування IBRANCE та на початку кожного циклу, а також на 14 день перших 2 циклів і за клінічними показаннями.
Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) ≥ 1000/мм 3 та кількість тромбоцитів ≥ 50 000/мм 3 рекомендуються для введення пальбоциклібу. .
Таблиця 2. Коригування дози та лікування лікування IBRANCE - гематологічна токсичність
Ступінь згідно CTCAE
Пакетні регулювання
1 або 2 клас
Коригування дози не потрібно.
День 1 циклу:
Припиніть IBRANCE, повторіть повний аналіз крові протягом 1 тижня. Поліпшуючи до рівня ≤ 2, розпочніть інший цикл з тією ж дозою.
День 14 перших 2 циклів:
Продовжуйте вводити IBRANCE у поточній дозі до кінця циклу. На 21 день повторіть повний аналіз крові.
Розгляньте можливість зменшення дози у випадках тривалого (> 1 тиждень) відновлення після нейтропенії 3 ступеня або рецидиву нейтропенії 3 ступеня у наступних циклах.
ANC ступінь 3 b (3) + температура ≥ 38,5 ºC та/або інфекція
Припиніть IBRANCE до поліпшення до рівня ≤ 2. Продовжуйте введення з наступною нижчою дозою.
Припиніть IBRANCE до покращення до рівня ≤ 2. Продовжуйте введення з наступною нижчою дозою.
Ступені відповідно до CTCAE 4.0
ANC = абсолютна кількість нейтрофілів; CTCAE = Загальні критерії термінології несприятливих подій;
LLN = нижня межа стандарту
a. Таблиця стосується усіх гематологічних побічних реакцій, крім лімфопенії (якщо це не пов'язано з клінічними подіями, наприклад, опортуністичними інфекціями).
b. ANC: Рівень 1: ANC 3; Рівень 2: ANC 1000 - 3; 3 рівень: ANC 500 - 3; Рівень 4: ANC 3 .
Таблиця 3. Коригування дози та управління лікуванням IBRANCE - негематологічна токсичність
Ступінь згідно CTCAE
Пакетні регулювання
1 або 2 клас
Коригування дози не потрібно.
Негематологічна токсичність ≥ 3 ступеня (якщо вона зберігається, незважаючи на медичне лікування)
Припиніть прийом, поки симптоми не покращаться до:
• Ступінь ≤ 2 (якщо не передбачається ризик безпеки для пацієнта). Продовжуйте введення з наступною нижчою дозою.
Ступені відповідно до CTCAE 4.0
CTCAE = Загальні критерії термінології несприятливих подій
У пацієнтів віком ≥ 65 років корекція дози IBRANCE не потрібна (див. Розділ 5.2).
Порушення функції печінки
У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (загальний білірубін ≤ 1 × верхня межа норми [ULN] та аспартатамінотрансфераза [AST]> 1 × ULN або загальний білірубін> 1,0-1,5 × ULN та будь-який рівень AST) відсутність корекції дози IBRANCE необхідно. У пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (загальний білірубін> 1,5 × ЗМН та будь-який рівень АСТ) недостатньо даних для надання рекомендацій щодо коригування дози. Призначати IBRANCE пацієнтам з помірною та тяжкою печінковою недостатністю лише після ретельного розгляду потенційних переваг та ризиків та ретельного контролю за ознаками токсичності (див. Розділ 5.2).
Порушення функції нирок
Корекція дози IBRANCE (кліренс креатиніну [CrCl] ≥ 30 мл/хв) не потрібна пацієнтам з нирковою та легкою помірною недостатністю. Щодо пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (CrCl та
Усі оцінки
n (%)
3 рівень
n (%)
Рівень 4
n (%)
Інфекції та інвазії
Порушення крові та лімфатичної системи
Порушення обміну речовин та харчування
Зниження апетиту
Порушення нервової системи
Очні розлади
Дихальні, грудні та середостінні розлади
Шлунково-кишкові розлади
Порушення шкіри та підшкірної клітковини
Загальні розлади та стан на місці введення
Іспити
Підвищений рівень АЛТ
Підвищений рівень АСТ
АЛТ = аланінамінотрансфераза; AST = аспартатамінотрансфераза; Н/п = кількість пацієнтів; Не застосовується = не застосовується
a. Переважні імена перераховані відповідно до MedDRA 17.1.
b. Інфекції включають усі бажані терміни, які є частиною системного органного класу Інфекції та інфекції.
c. Нейтропенія включає наступні кращі терміни: нейтропенія, зниження кількості нейтрофілів.
d. Лейкопенія включає наступні кращі терміни: лейкопенія, зниження кількості лейкоцитів.
e. Анемія включає наступні бажані терміни: анемія, зниження гемоглобіну, зниження гематокриту.
f. Тромбоцитопенія включає такі бажані терміни: тромбоцитопенія, зниження кількості тромбоцитів.
g. Стоматит включає наступні кращі терміни: афтозний стоматит, хеліт, глосит, глосодінія, виразка в роті, мукозит, біль у роті, дискомфорт у ротоглотці, біль у ротоглотці, стоматит.
h. Висип включає наступні кращі терміни: висип, макуло-папульозний висип, кропив'янка, еритема, папульозний висип, дерматит, вугровий дерматит, токсичний шкірний висип.
Опис вибраних побічних реакцій
Загалом, нейтропенія 3 ступеня була зареєстрована у 703 (80,6%) пацієнтів, які отримували IBRANCE, незалежно від комбінації; нейтропенія 3 ступеня була зареєстрована у 482 (55,3%) пацієнтів, а нейтропенія 4 ступеня - у 88 (10,1%) пацієнтів. 4).
У 3 рандомізованих клінічних випробуваннях медіана часу до першого епізоду будь-якого ступеня нейтропенії становила 15 днів (13-317), а медіана тривалості нейтропенії ≥ 3 ступеня становила 7 днів.
Про фебрильну нейтропенію повідомлялося у 0,9% пацієнтів, які отримували пальбоцикліб у комбінації з фульвестрантом, і у 2,1% пацієнтів, які отримували пальбоцикліб у комбінації з летрозолом.
Фебрильна нейтропенія була зареєстрована приблизно у 2% пацієнтів, які зазнали IBRANCE у загальній клінічній клініці.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.
4.9 Передозування
У разі передозування пальбоциклібу може спостерігатися токсичність як шлунково-кишкового тракту (наприклад, нудота, блювота), так і гематологічна (наприклад, нейтропенія) токсичність, і може знадобитися загальна підтримуюча допомога.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Протипухлинні засоби, інгібітори протеїнкінази, код АТС: L01XE33.
Пальбоцикліб є високоселективним оборотним інгібітором циклінозалежних кіназ (CDK) 4 і 6. Циклін D1 і CDK4/6 беруть участь у кількох сигнальних шляхах, що призводять до проліферації клітин.
Інгібуючи CDK4/6, палбоцикліб зменшує проліферацію клітин, блокуючи прогресування клітини від фази G1 до фази S клітинного циклу. Тестування пальбоциклібу на панелі молекулярно профільованих клітинних ліній раку молочної залози виявило високу активність проти просвіту раку молочної залози, особливо ER-позитивного раку молочної залози. У досліджених клітинних лініях зменшення ретинобластоми (РБ) було пов’язане зі зменшенням активності пальбоциклібу. Наявні клінічні дані наведені у розділі про клінічну ефективність та безпеку (див. Розділ 5.1). Механістичні аналізи показали, що комбінація пальбоциклібу з препаратами антиестрогену підвищує реактивацію Rb шляхом інгібування фосфорилювання Rb, що призводить до зниження сигналізації E2F та зупинки росту. Дослідження in vivo з використанням моделі ксенотрансплантата карциноми молочної залози (HBCx-34), отриманої від пацієнта з ER-позитивною карциномою молочної залози, показали, що комбінація пальбоциклібу та летрозолу ще більше посилювала інгібування фосфорилювання Rb, подальшу передачу сигналів та ріст дозозалежного росту пухлини. Продовжуються дослідження з вивчення важливості експресії Rb на активність пальбоциклібу на свіжих зразках пухлини.
Вплив пальбоциклібу на інтервал QT, скоригований на частоту серцевих скорочень (QTc), оцінювали за допомогою зміни часу електрокардіограми (ЕКГ), пов’язаної з часом, у 77 хворих на рак молочної залози. Верхня межа одностороннього 95% ДІ для середнього збільшення QTc від вихідного рівня в усі моменти часу при рівноважних концентраціях рекомендованої дози 125 мг на добу (схема 3/1) становила менше 8 мілісекунд. Виходячи з цих даних, жодної значущої дії пальбоциклібу на QT не спостерігалось у рекомендованій дозі.
Клінічна ефективність та безпека
Рандомізоване клінічне випробування фази 3 PALOMA-2: IBRANCE у комбінації з летрозолом
Ефективність пальбоциклібу в комбінації з летрозолом проти летрозолу плюс плацебо оцінювали в міжнародному рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, багатоцентровому клінічному дослідженні паралельних груп у жінок з ER-позитивним, HER2-негативним місцево-поширеним раком молочної залози, непридатним для резекція променевою терапією або променевою терапією. навмисний або метастатичний рак молочної залози, який не проходив попереднього системного лікування свого запущеного захворювання.
Загалом 666 жінок у постменопаузі були рандомізовані 2: 1 до групи пальбоцикліб плюс летрозол або плацебо плюс летрозол. Вони були стратифіковані за локалізацією захворювання (вісцеральний проти невісцерального), безперервним інтервалом від закінчення (нео) ад’ювантного лікування до рецидиву захворювання (частота метастазів de novo проти 12 місяців проти> 12 місяців) та за типом попереднього (нео) ад’ювантна протипухлинна терапія (попереднє гормональне лікування порівняно з будь-яким попереднім гормональним лікуванням). Пацієнти із запущеним, симптоматичним, вісцеральним поширенням метастазів, які мали ризик ускладнень, що загрожують життю в короткостроковій перспективі (включаючи пацієнтів з масивними неконтрольованими випотами [плевральний, перикардіальний, перитонеальний], легеневий лімфангіт та понад 50% порушень функції печінки) не має права на включення.
Пацієнти продовжували отримувати супутнє лікування до тих пір, поки не відбулося об’єктивне прогресування захворювання, симптоматичне погіршення, неприпустима токсичність, смерть або відмова від згоди, залежно від того, що відбулося раніше. Перехід з одного лікувального плеча на інший не дозволявся.
Розподіл пацієнтів відповідно до вихідних демографічних параметрів та прогностичних характеристик між групами, які отримували пальбоцикліб плюс летрозол та плацебо плюс летрозол, було збалансованим. Середній вік пацієнтів, які брали участь у цьому клінічному дослідженні, становив 62 роки (діапазон 28-89), 48,3% пацієнтів отримували хіміотерапію, а 56,3% отримували антигормональне лікування як (нео) ад'ювантну терапію до діагностики запущеного раку молочної залози - 37,2% % пацієнтів не отримували попереднього системного лікування у (нео) ад'ювантному сприйнятті. Більшість пацієнтів (97,4%) мали метастатичну хворобу на момент вступу в дослідження, 23,6% мали лише ураження кісток, а 49,2% - вісцеральну.
Первинною кінцевою точкою дослідження було виживання без прогресування (PFS), яке оцінював дослідник, як оцінювали критерії RECIST (Критерії оцінки відповіді при твердих пухлинах) v1.1. Вторинні цілі ефективності включали об'єктивну відповідь (OR), клінічну оцінку користі (CBR), безпеку та зміну якості життя (QoL).
Клінічне випробування досягло своєї головної мети - поліпшення ПФС. Спостережуваний коефіцієнт небезпеки (ЧСС) становив 0,576 (95% довірчий інтервал [ДІ]: 0,46; 0,72) на користь пальбоциклібу з летрозолом, з одностороннім значенням р 14 С] пальбоциклібу у людей за даними стратифікованого логарифму. ранговий тест включав основні первинні метаболічні шляхи палбоциклібу з окисленням та сульфонізацією, причому ацилювання та глюкуронізація сприяли як незначні шляхи. Пальбоцикліб був основною речовиною, одержуваною з наркотиків, яка циркулює у плазмі.
Більша частина матеріалу виводилася у вигляді метаболітів. У фекаліях основним компонентом, пов’язаним з наркотиками, був кон’югат сульфамової кислоти з пальбоциклібом, що становило 25,8% введеної дози. Дослідження in vitro з гепатоцитами людини, цитозольною та фракціями печінки печінки та рекомбінантними сульфотрансферазами (SULT) показали, що CYP3A та SULT2A1, зокрема, беруть участь у метаболізмі пальбоциклібу.
У пацієнтів із запущеним раком молочної залози після перорального прийому середній геометричний видимий кліренс (CL/F) пальбоциклібу становив 63 л/год, а середній період напіввиведення з плазми становив 28,8 години. У 6 здорових пацієнтів чоловічої статі, яким давали одну пероральну дозу [14 С] пальбоциклібу, медіана становила 92% від загальної введеної радіоактивної дози через 15 днів. Основним шляхом виведення були фекалії (74% дози), а 17% дози було виділено з сечею. Виведення незміненого пальбоциклібу з фекаліями та сечею становило 2% та 2% відповідно. 7% введеної дози.
In vitro пальбоцикліб не пригнічує CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 і 2D6 при клінічно значущих концентраціях і не індукує CYP1A2, 2B6, 2C8 та 3A4.
Оцінки in vitro вказують на те, що пальбоцикліб має низький потенціал пригнічення активності транспортерів органічних аніонів (OAT) 1, OAT3, транспортерів органічних катіонів (OCT) 2, поліпептидів органічних аніонових транспортерів (OATPs) 1B1, OATP1B3 та насосів жовчної солі при клінічно значущих концентраціях . (BSEP).
Вік, стать та вага тіла
На підставі фармакокінетичного аналізу у 183 хворих на рак (50 чоловіків та 133 жінки у віці від 22 до 89 років, маса тіла від 38 до 123 кг) стать не впливає на вплив пальбоциклібу, а вік та маса тіла не мають клінічно значущого впливу на пальбоцикліб. вплив пальбоциклібу.
Фармакокінетика пальбоциклібу не оцінювалась у пацієнтів віком до 18 років.
Порушення функції печінки
На основі популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав 183 хворих на рак, де 40 пацієнтів мали легке порушення функції печінки (загальний білірубін ≤ ULN та AST> ULN або загальний білірубін> 1,0 - 1,5 × ULN та будь-який рівень AST), жодне легке порушення функції печінки не має ефекту при дії пальбоциклібу. Фармакокінетика пальбоциклібу не вивчалась у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (загальний білірубін> 1,5 × ЗМН та будь-який рівень АСТ).
Порушення функції нирок
На основі популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав 183 хворих на рак, де 73 пацієнти мали легку ниркову недостатність (60 мл/хв ≤ CrCl Контактні умови та умови Допомога Зворотній зв'язок Конфіденційність Cookies