нирковою недостатністю

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Мизимба 8 мг/90 мг таблетки з пролонгованим вивільненням

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка містить 8 мг налтрексону хлориду, що еквівалентно 7,2 мг налтрексону, і 90 мг бупропіонію хлориду, що еквівалентно 78 мг бупропіону.

Допоміжні речовини з відомим ефектом:

Кожна таблетка пролонгованого вивільнення містить 73,2 мг лактози (див. Розділ 4.4). Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка пролонгованого вивільнення.

Синя, опукла, кругла таблетка діаметром 12,0-12,2 мм із тисненням “NB-890” з одного боку.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Мизимба показана як доповнення до низькокалорійної дієти та підвищеної фізичної активності для контролю ваги у дорослих пацієнтів (≥18 років) з вихідним індексом маси тіла (ІМТ).

  • ≥30 кг/м2 (ожиріння), або
  • ≥27 кг/м2 до 1/10 000 до 8% (64 ммоль/моль), зміни кінцевої точки HbA1c становили -1,1% та -0,5% для налтрексону/бупропіону порівняно з плацебо, відповідно. Поліпшення спостерігали у пацієнтів, які отримували налтрексон/бупропіон, у порівнянні з плацебо при глюкозі натще, інсуліні натще, HOMA-IR та відсотку пацієнтів, які потребували порятунку діабетика.

Зміна серцево-судинних та метаболічних показників від початкового рівня до 56 тижня у дослідженнях фази III NB-301, NB-302 та NB-304 та від вихідного рівня до 28 тижня у дослідженнях фази III NB-303

Дані з 56 тижня Дані з 28 тижня
NB-301 NB-302 NB-304 NB-303
Примітка PBO Примітка PBO Примітка PBO Примітка PBO
Аналіз всієї сукупності +
n 471 511 482 193 265 159 825 456
Окружність талії, см -6,2 * -2.5 -10,0 * -6.8 -5,0 * -2.9 -6,2 * -2.7
Тригліцериди,
% зміни		 -12,7 * -3.1 -16,6 * -8.5 -11,2 * -0,8 -7,3 * -1.4
HDL-C,
мг/дл		 3,4 * -0,1 4,1 * 0,9 3,0 * -0,3 1,2 * -1.4
Співвідношення
LDL-C/HDL-C		 -0,21 * -0,05 -0,05 * 0,12 -0,15 * 0,04 -0,15 * 0,07
HbA1c,% Не застосовується -0,6 * -0,1 Не застосовується
Глюкоза натще, мг/дл -3,2 * -1.3 -2.4 -1.1 -11.9 -4.0 -2.1 -1.7
Інсулін натще,
% зміни		 -17,1 * -4.6 -28,0 * -15.5 -13.5 -10.4 -14,1 * -0,5
HOMA-IR,
% зміни		 -20,2 * -5.9 -29,9 * -16.6 -20.6 -14.7 -16,4 * -4.2

+ На основі LOCF з останнім переданим спостереженням за препаратом.

* р-значення 90%), але налтрексон зазнає значного "ефекту першого проходження", і тому системна біодоступність обмежена, і лише 5-6% незміненого налтрексону потрапляє в систему кровообігу.

При одночасному застосуванні налтрексону/бупропіону з їжею з високим вмістом жиру AUC налтрексону збільшується у 2,1 рази, а Cmax налтрексону в 3,7 рази, AUC бупропіону збільшується в 1,4 рази, а Cmax бупропіону в 1,8 рази. У рівноважному стані їжа збільшує AUC налтрексону в 1,7 рази і Cmax в 1,9 рази, а AUC бупропіону в 1,1 рази і Cmax в 1,3 рази. Клінічний досвід включає введення в різних харчових умовах та підтримує використання таблеток налтрексон/бупропіон з їжею.

Середній об'єм розподілу в рівноважному стані при застосуванні у вигляді налтрексону/бупропіону, Vss/F становив 5697 літрів для налтрексону та 880 літрів для бупропіону.

Зв’язування з білками плазми не є високим ні для налтрексону (21%), ні для бупропіону (84%), що вказує на низький потенціал взаємодії лікарських засобів через витіснення із зв’язування з білками плазми крові.

Біотрансформація та елімінація

Після введення разової дози таблеток налтрексон/бупропіон здоровим суб’єктам середній період напіввиведення T½ становив приблизно 5 годин для налтрексону та 21 годину для бупропіону.

Основним метаболітом налтрексону є 6-бета-налтрексол. Хоча менш потужний, ніж налтрексон, 6-бета-налтрексол метаболізується повільніше і, отже, циркулює у значно вищих концентраціях, ніж налтрексон. Налтрексон та 6-бета-налтрексол не метаболізуються ферментами цитохрому Р450, і дослідження in vitro показали, що навряд чи їх метаболізм пригнічує або індукує важливі ізоферменти. Налтрексон

він в основному метаболізується до 6-бета-налтрексолу ферментами дигідродіолдегідрогеназами (DD1, DD2 та DD4). Іншими основними метаболічними шляхами є утворення метаболітів 2-гідрокси-3-О-метилналтрексону та 2-гідрокси-3-О-метил-6-бета-налтрексолу, які, як вважають, опосередковуються катехол-О-метилтрансферазами (COMT ) та глюкуронізація, яку, як вважають, опосередковують ферменти UGT1A1 та UGT2B7.

Налтрексон та його метаболіти виводяться переважно нирками (від 37 до 60% дози). Виведена нирковою екскрецією налтрексону після перорального прийому з урахуванням зв’язування з білками плазми крові становить 89 мл/хв. Фермент, відповідальний за основний шлях елімінації, невідомий. Шлях виведення з калу незначний.

Бупропіон екстенсивно метаболізується до трьох основних метаболітів: гідроксибупропіону, треогідробупропіону та еритрогідробупропіону. Метаболіти мають довший період напіввиведення, ніж бупропіон, і накопичуються більшою мірою. Результати in vitro показали, що основним ізоферментом, що бере участь у формуванні гідроксибупропіону, є CYP2B6, тоді як CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 та 2E1 беруть меншу участь. На відміну від цього, при утворенні треогідробупропіону література повідомляє про посередництво 11-бета-гідроксистероїду дегідрогеназою 1. Метаболічний шлях, відповідальний за утворення еритрогідробупропіону, невідомий.

Бупропіон та його метаболіти інгібують CYP2D6. Зв’язування гідроксибупропіону з білками плазми крові подібне до зв’язку з бупропіоном (84%), тоді як інші два метаболіти мають приблизно половину зв’язування.

Після перорального введення 200 мг 14С-бупропіонхлориду людям 87% дози радіоактивності було виділено з сечі та 10% з калом. 0,5% виводилося у незміненому вигляді від пероральної дози, що відповідає інтенсивному метаболізму бупропіону.

Після введення налтрексону/бупропіону двічі на день налтрексон не накопичується, тоді як 6-бета-налтрексол накопичується з часом. За оцінками біологічного періоду напіввиведення, 6-бета-налтрексол, за оцінками, досягає рівноважних концентрацій приблизно через 3 дні. Метаболіти бупропіону (і меншою мірою неметаболізований бупропіон) накопичуються і досягають рівноважних концентрацій приблизно через тиждень. Жодне дослідження, що не порівнювало AUC або Cmax таблеток пролонгованого вивільнення налтрексон/бупропіон з бупропіоном PR або налтрексон ІР, що вводяться як окремий засіб у режимі багаторазового прийому (тобто у стаціонарному стані), не проводилось.

Стать і раса

Сумарний аналіз даних про налтрексон/бупропіон не виявив жодних відповідних гендерних чи расових відмінностей у фармакокінетичних параметрах бупропіону або налтрексону. Однак лише обстежені кавказького та негроїдного походження були обстежені в значній мірі. Не потрібно коригувати дозу залежно від статі та раси.

Фармакокінетика налтрексону/бупропіону не була оцінена у людей похилого віку. Слід бути обережними при підборі дози у людей похилого віку, і це може бути корисним для моніторингу функції нирок, оскільки метаболіти налтрексону та бупропіону виводяться із сечею, а у людей похилого віку частіше знижується функція нирок. Налтрексон/бупропіон не рекомендується застосовувати пацієнтам старше 75 років.

Сумарний аналіз даних про налтрексон/бупропіон не виявив суттєвих відмінностей у плазмових концентраціях бупропіону або налтрексону у курців порівняно з некурящими. Вплив куріння сигарет на фармакокінетику бупропіону вивчали у 34 здорових добровольців чоловічої та жіночої статі; 17 були тривалими курцями сигарет і 17 - некурцями. Після прийому одноразової пероральної дози 150 мг хлориду бупропіону не було статистично значущої різниці між курцями та некурящими у Cmax, періоді напіввиведення, Tmax, AUC або кліренсі бупропіону або його активних метаболітів.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з печінковою недостатністю проводили фармакокінетичне дослідження налтрексону/бупропіону в одній дозі. Результати цього дослідження показали, що у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (оцінка Чайлда-П'ю 5-6 [клас А]) концентрації налтрексону дещо зростали, але концентрації бупропіону та більшості інших метаболітів були загалом порівнянними та максимально подвоєними порівняно з пацієнтами з нормальна робота печінки. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (оцінка Чайлда-П'ю 7-9 [клас В]),

Спостерігалось 6-кратне збільшення пікових концентрацій налтрексону та у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (показник Чайлда-П’ю щонайменше 10 [клас С])

30-кратне збільшення пікових концентрацій налтрексону із збільшенням бупропіону в обох групах

2-кратний. У бупропіону вони спостерігались у пацієнтів з помірними порушеннями

Спостерігалося 2-кратне збільшення площі під кривою та у пацієнтів з важким розладом

4-кратне збільшення значення площі під кривою. Не відбулося послідовних змін щодо метаболітів налтрексону та бупропіону через зміни стадії печінкової недостатності. Налтрексон/бупропіон протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (див. Розділ 4.3) і не рекомендується пацієнтам із середньою печінковою недостатністю (див. Розділ 4.4). У пацієнтів з легким порушенням функції печінки слід зменшити максимально рекомендовану добову дозу налтрексону/бупропіону (див. Розділ 4.2).

Порушення функції нирок

Однодозове фармакокінетичне дослідження налтрексону/бупропіону проводилось у учасників з легкою, середньою та важкою нирковою недостатністю порівняно з учасниками з нормальною функцією нирок. Результати цього дослідження показали, що площа під кривою для плазми налтрексону та його метаболітів, а також для бупропіону та метаболітів у плазмі збільшилася менш ніж у 2 рази у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю, а менші збільшення спостерігались у пацієнтів із легкою нирковою недостатністю знецінення. На підставі цих результатів не рекомендується коригувати дозу у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю. У пацієнтів з помірною або важкою нирковою недостатністю слід зменшити максимально рекомендовану добову дозу налтрексону/бупропіону (див. Розділ 4.2). Налтрексон/бупропіон протипоказаний пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності (див. Розділ 4.3).

5.3 Доклінічні дані про безпеку

Ефекти спільного застосування бупропіону та налтрексону не вивчались на тваринах.

Неклінічні дані щодо окремих компонентів, засновані на звичайних дослідженнях фармакології безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності та канцерогенного потенціалу, не виявили особливої ​​небезпеки для людини. Якщо якийсь ефект спостерігався в неклінічних дослідженнях, він спостерігався лише при експозиціях, які вважалися достатньо перевищуючими максимальну експозицію для людей, що вказує на незначну значимість для клінічного використання. Однак є деякі дані про гепатотоксичність із збільшенням дози, коли у людей спостерігали оборотне підвищення рівня печінкових ферментів у терапевтичних та більш високих дозах (див. Розділи 4.4 та 4.8). Зміни печінки спостерігались у тварин під час досліджень бупропіону, але вони зумовлені індуктором печінкових ферментів. У людини бупропіон не індукує власний метаболізм у рекомендованих дозах. Це свідчить про те, що висновки печінки у лабораторних тварин мають обмежене значення для оцінки та оцінки ризиків бупропіону.

Налтрексон (100 мг/кг/добу, приблизно 30-кратна доза налтрексону в налтрексоні/бупропіоні, розрахована на основі мг/м2) спричинив значне збільшення псевдогравітації у щурів. Також спостерігалося зменшення кількості вагітностей у спарованих самок щурів. При цьому рівні дози не спостерігалося впливу на фертильність чоловіків. Значення цих спостережень для народжуваності людини невідоме.

Було показано, що налтрексон має ембріоцидний ефект у щурів, яким давали налтрексон у дозі 100 мг/кг/добу (у 30 разів перевищував дозу налтрексону/бупропіону) до і під час виношування, а також у кроликів, які отримували налтрексон 60 мг/кг/добу (36-кратна доза налтрексон/бупропіон) протягом періоду органогенезу.

Дослідження фертильності бупропіону у щурів у дозах до 300 мг/кг/добу або в 8 разів більшій за дозу бупропіону з налтрексоном/бупропіоном не виявили жодних доказів зниження фертильності.

Налтрексон був негативним у наступних дослідженнях генотоксичності in vitro: тест на зворотну бактеріальну мутацію (тест Еймса), тест на спадкову транслокацію, тест обміну сестринськими хроматидами в клітинах CHO та тест мутації гена лімфоми миші. Налтрексон також був негативним у мікроядерних тестах in vivo на мишах. Однак він мав позитивні результати в наступних аналізах: аналіз рецесивної летальності на Drosophila melanogaster, неспецифічне пошкодження ДНК в аналізах відновлення клітин E. coli та WI-38 та аналіз сечі залишків метильованого гістидину. Клінічне значення цих неоднозначних знахідок невідоме.

Дані про генотоксичність свідчать про те, що бупропіон є слабким бактеріальним мутагеном, але не мутагеном для ссавців, і тому не має значення як генотоксичний агент для людини. Випробування на мишах та щурах підтверджують відсутність канцерогенного впливу на ці види.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ

6.1 Перелік допоміжних речовин

Ядро планшета: цистеїн хлорид мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза магнію стеарат безводний лактоза лактоза моногідрат кросповідон тип А індигокармін алюміній озеро (Е132) динатрію гіпромелоза едетат

колоїдний діоксид кремнію

Обкладинка для планшета: полівініловий спирт діоксид титану (Е171) макрогол 3350 тальк