Затверджений текст рішення про передачу, ев. No: 2019/04293-TR, 2019/04294-TR, 2019/04295-TR, 2019/04297-TR, 2019/04299-TR, 2019/04300-TR 2017/03051-ZME
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Прокодилол 6,25 мг/5 мг
Прокодилол 6,25 мг/7,5 мг
Прокодилол 12,5 мг/5 мг
Прокодилол 12,5 мг/7,5 мг
Прокодилол 25 мг/5 мг
Прокодилол 25 мг/7,5 мг
таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 6,25 мг карведилолу та 5 мг івабрадину (що еквівалентно 5,390 мг івабрадину гідрохлориду).
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 6,25 мг карведилолу та 7,5 мг івабрадину (що еквівалентно 8,085 мг івабрадину гідрохлориду).
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 12,5 мг карведилолу та 5 мг івабрадину (що еквівалентно 5,390 мг івабрадину гідрохлориду).
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 12,5 мг карведилолу та 7,5 мг івабрадину (що еквівалентно 8,085 мг івабрадину гідрохлориду).
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25 мг карведилолу та 5 мг івабрадину (що еквівалентно 5,390 мг івабрадину гідрохлориду).
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25 мг карведилолу та 7,5 мг івабрадину (що еквівалентно 8,085 мг івабрадину гідрохлориду).
Допоміжні речовини з відомим ефектом: лактози моногідрат (68,055 мг у Прокодилолі 6,25/5 мг, 65,360 мг у Прокодилолі 6,25/7,5 мг, 78,710 мг у Прокодилолі 12,5/5 мг, 76,015 мг у Прокодилолі 12,5/7,5 мг, 85,530 мг у Прокодилолі 25/5 мг і 82,835 мг у Прокодилолі 25/7,5 мг).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Біла гексагональна таблетка, вкрита плівковою оболонкою (6,25/5 мг) (найдовша діагональ 7,3 мм) з маркуванням CI2 з одного боку та з іншого.
Жовта гексагональна таблетка, вкрита плівковою оболонкою (6,25/7,5 мг) (найдовша діагональ 7,3 мм) з маркуванням CI3 з одного боку та з іншого.
Біла овальна таблетка, вкрита плівковою оболонкою (12,5/5 мг) (10,6 мм x 5,3 мм) з маркуванням CI4 з одного боку та з іншого
Жовта овальна таблетка, вкрита плівковою оболонкою (12,5/7,5 мг) (10,6 мм x 5,3 мм) з маркуванням CI5 на одному боці, а інша - на іншому.
Біла восьмикутна таблетка, вкрита плівковою оболонкою (25/5 мг) (діаметр 7,8 мм) з маркуванням CI6 з одного боку та з іншого.
Жовта восьмикутна таблетка, вкрита плівковою оболонкою (25/7,5 мг) (діаметр 7,8 мм) з маркуванням CI7 з одного боку та з іншого.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Прокодилол призначається як замісна терапія у дорослих пацієнтів із нормальним синусовим ритмом, яким вже керують івабрадин та карведилол, що вводяться в тих самих дозах для:
- симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця
- лікування хронічної серцевої недостатності (клас NYHA II-IV) із систолічною дисфункцією.
4.2 Дозування та спосіб введення
Рекомендована доза Прокодилолу - одна таблетка двічі на день, прийнята вранці та ввечері.
Прокодилол слід застосовувати лише пацієнтам, які контролюються стабільними дозами окремих компонентів, що вводяться одночасно, з карведилолом та івабрадином в оптимальній дозі.
Комбінована фіксована доза не підходить для початкового лікування.
Якщо потрібна корекція дози, її слід титрувати за допомогою окремих компонентів - карведилолу та івабрадину, щоб забезпечити оптимальну корекцію дози обох препаратів. Рекомендується приймати рішення про титрування ліків за наявності послідовного пульсу, ЕКГ або амбулаторного цілодобового моніторингу.
Якщо частота серцевих скорочень у спокої падає нижче 50 ударів на хвилину під час лікування або пацієнт відчуває симптоми, пов'язані з брадикардією, такі як запаморочення, втома або гіпотонія, слід проводити титрування з окремими компонентами карведилолу та івабрадину, щоб забезпечити оптимальний стан пацієнта доза карведилолу та івабрадин. Після зменшення дози слід контролювати частоту серцевих скорочень (див. Розділ 4.4).
Лікування слід припинити, якщо частота серцевих скорочень все ще залишається нижче 50 ударів на хвилину або якщо симптоми брадикардії зберігаються, незважаючи на зменшення дози.
Порушення функції нирок
Не потрібно коригування дози у пацієнтів з нирковою недостатністю та кліренсом креатиніну більше 15 мл/хв (див. Розділ 5.2) та якщо ТО> 100 мм рт. Ст.
Немає даних щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 15 мл/хв. Прокодилол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кліренсом креатиніну нижче 15 мл/хв.
Рекомендується моніторинг функції нирок пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю з ТО ˂100 мм рт. Ст.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня може знадобитися коригування дози.
Слід бути обережними у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Прокодилол протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (див. Розділи 4.3 та 5.2).
Прокодилол слід застосовувати з обережністю людям похилого віку (див. Розділ 5.2).
Безпека та ефективність Прокодилолу у дітей та підлітків не встановлені. Немає даних про введення Прокодилолу. Дані щодо івабрадину наведені у розділі 5.1.
Для внутрішнього використання.
Таблетки прокодилолу приймають двічі на день під час їжі (див. Розділ 5.2).
4.3 Протипоказання
- Гіперчутливість до діючих речовин, будь-яких інших бета-адреноблокаторів або будь-якої допоміжної речовини, переліченої в розділі 6.1;
- Важкі порушення функції печінки;
- Гостра або нестабільна/декомпенсована серцева недостатність;
- Нестабільна стенокардія;
- Стенокардія Принцметала;
- AV-блокада II. або III. ступінь;
- Синдром хворого синуса (включаючи синоатріальну блокаду);
- Симптоматична або важка брадикардія (40%) шляхом додавання подальшого лікування до оптимальної стандартної терапії. Застосовували терапевтичний режим із вищою дозою, ніж затверджена доза (початкова доза 7,5 мг двічі на день (5 мг двічі на день, якщо вік ≥ 75 років) та титрування до 10 мг двічі на день). Основним критерієм ефективності була серцево-судинна смертність або нефатальний інфаркт міокарда. Дослідження не показало різниці у значенні первинної складової кінцевої точки (PCE) у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик івабрадину/плацебо 1,08, p = 0,197). Брадикардія була зареєстрована у 17,9% пацієнтів у групі івабрадину (2,1% у групі плацебо). Під час дослідження 7,1% пацієнтів використовували верапаміл, дилтіазем або потужні інгібітори CYP 3A4.
Невелике статистично значуще збільшення РСЕ спостерігалось у заздалегідь визначеному підгрупі пацієнтів із стенокардією серця ІХС класу II або вище на початку (n = 12 049) (річна захворюваність 3,4% проти 2,9%, відносний ризик прийому івабрадину/плацебо 1,18, p = 0,018), але не в підгрупі загальної популяції з стенокардією класу CCS ≥ I (n = 14,286) (відносний ризик івабрадину/плацебо 1,11, p = 0,110).
Доза, використана в дослідженні, була вищою, ніж затверджена, але це не повністю пояснює ці результати.
SHIFT (дослідження результатів) було великим багатоцентровим, міжнародним, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням у 6550 дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю (протягом ≥ 4 тижнів), NYHA класу II-IV, зі зменшеним викидом лівого шлуночка фракція (LVEF ≤ 35%) та частота серцевих скорочень у спокої ≥ 70 ударів на хвилину.
Пацієнти отримували стандартне лікування, включаючи бета-адреноблокатори (89%), інгібітори АПФ та/або антагоністи ангіотензину II (91%), діуретики (83%) та антагоністи альдостерону (60%). У групі івабрадину 67% пацієнтів отримували 7,5 мг двічі на день. Середнє спостереження становило 22,9 місяця. Лікування івабрадином асоціювалося із середнім зниженням частоти серцевих скорочень на 15 ударів на хвилину порівняно з вихідним рівнем 80 ударів на хвилину. Різниця в частоті серцевих скорочень між групами івабрадину та плацебо становила 10,8 ударів на хвилину через 28 днів, 9,1 ударів на хвилину через 12 місяців та 8,3 ударів на хвилину через 24 місяці.
Дослідження продемонструвало клінічно та статистично значуще зниження відносного ризику на 18% первинної складової кінцевої точки серцево-судинної смертності та госпіталізації через погіршення серцевої недостатності (відношення ризику: 0,82, 95% ДІ [0,75; 0,90] - р 10 мг/мл ). Івабрадин - це S-енантіомер без підтвердженої біоконверсії in vivo. N-деметильоване похідне івабрадину визначено головним активним метаболітом у людини.
Поглинання та біодоступність
Івабрадин швидко і майже повністю всмоктується після перорального прийому натще, при цьому пікові рівні в плазмі крові спостерігаються приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить близько 40%, завдяки ефекту "першого проходження" в кишечнику та печінці.
З їжею абсорбція затримувалася приблизно на 1 годину, а вплив плазми збільшувався на 20-30%. Рекомендується приймати таблетки під час їжі, щоб зменшити внутрішньо індивідуальну варіабельність експозиції (див. Розділ 4.2).
Поширення
Івабрадин приблизно на 70% зв’язується з білками плазми крові, а об’єм розподілу знаходиться у стаціонарному стані у пацієнтів, близьких до 100 л. Максимальна концентрація у плазмі після тривалого прийому у рекомендованій дозі 5 мг двічі на день становить 22 нг/мл (CV = 29%). Середні рівноважні плазмові концентрації становлять 10 нг/мл (CV = 38%).
Біотрансформація
Івабрадин інтенсивно метаболізується в печінці та кишечнику виключно шляхом окислення за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом є N-деметильоване похідне (S 18982) з експозицією близько 40% порівняно з вихідною сполукою. Метаболізм цього активного метаболіту також включає CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість до CYP3A4, не виявляє клінічно значущої індукції або інгібування CYP3A4, і тому малоймовірно, що він змінить метаболізм або концентрацію субстратів CYP3A4 у плазмі крові. І навпаки, потужні інгібітори та індуктори можуть суттєво впливати на концентрацію івабрадину у плазмі крові (див. Розділ 4.5).
Ліквідація
Івабрадин виводиться з основним періодом напіввиведення з плазми 2 години (70-75% AUC) та ефективним періодом напіввиведення 11 годин. Загальний кліренс становить приблизно 400 мл/хв, а нирковий кліренс - приблизно 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається з подібною мірою з калом та сечею. Приблизно 4% пероральної дози виводиться у незміненому вигляді із сечею.
Кінетика івабрадину є лінійною після пероральної дози в межах 0,5 - 24 мг.
Спеціальні групи пацієнтів
- Пацієнти літнього віку: фармакокінетичних відмінностей (AUC та Cmax) не спостерігалось між пацієнтами похилого віку (≥ 65 років) або пацієнтами дуже похилого віку (≥ 75 років) та загальною популяцією (див. Розділ 4.2).
- Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну від 15 до 60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину є мінімальним через низьку частку ниркового кліренсу (приблизно 20%) у загальній елімінації івабрадину та його основного метаболіту S 18982 (див. Розділ 4.2).
- Печінкова недостатність: у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (оцінка Чайлда-П'ю до 7) AUC незв’язаного івабрадину та основного активного метаболіту була приблизно на 20% вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Недостатньо даних для висновків у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. Розділи 4.2 та 4.3).
- Педіатричне населення: Фармакокінетичний профіль івабрадину у педіатричних пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю у віці від 6 місяців до менше 18 років є подібним до того, що описаний у дорослих, коли застосовується графік титрування на основі віку та маси тіла.
Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка (FK/FD)
Аналіз співвідношення FK/FD показав, що частота серцевих скорочень зменшувалась майже лінійно із збільшенням плазмових концентрацій івабрадину та S 18982 для доз до 15-20 мг двічі на день. При більш високих дозах зниження частоти серцевих скорочень більше не пропорційне концентрації івабрадину в плазмі крові і має тенденцію до досягнення плато. Висока експозиція івабрадину, яка може виникнути при застосуванні івабрадину в комбінації з потужними інгібіторами CYP3A4, може призвести до надмірного зниження частоти серцевих скорочень, хоча цей ризик нижчий для помірних інгібіторів CYP3A4 (див. Розділи 4.3, 4.4 та 4.5). Співвідношення FK/FD івабрадину у педіатричних пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю у віці від 6 місяців до менше 18 років подібне до співвідношення FK/FD, описаного у дорослих.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Доклінічних досліджень з Прокодилолом не проводилось.
Карведилол:
Доклінічні дослідження безпеки, токсичність повторних доз, генотоксичність та канцерогенність не виявили особливої небезпеки для людини. У високих дозах у дослідженнях репродуктивної токсичності спостерігалися порушення фертильності, ембріотоксичність (збільшення смертності після трансплантації ембріона, зниження маси тіла плода та затримка розвитку скелета) та збільшення смертності новонароджених протягом тижня після пологів.
Івабрадин:
Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людей на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності та канцерогенного потенціалу. Дослідження репродуктивної токсичності не показали жодного впливу івабрадину на фертильність самців та самок щурів. Коли вагітних тварин лікували під час органогенезу під впливом, близьким до терапевтичних доз, спостерігалася більша частота розвитку плодів із вадами серця у щурів та низька кількість плодів з електродактилією у кроликів.
Оборотні зміни функції сітківки спостерігались у собак, яким застосовували івабрадин (дози 2, 7 або 24 мг/кг/добу) протягом одного року, але не були пов’язані з будь-якими порушеннями зору. Ці дані узгоджуються з фармакологічним ефектом івабрадину щодо його взаємодії з активованими гіперполяризацією струмами Ih сітківки, які дуже схожі на струми синусового вузла If.
Інші довготривалі дослідження повторних доз та канцерогенності не виявили жодних клінічно значущих змін.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
крохмаль попередньо желатинизований (кукурудза)
мікрокристалічна целюлоза (E460)
кроскармелоза, натрієва сіль (E468)
кремній діоксид колоїдний безводний (E551)
стеарат магнію (E470b)
стеарат магнію (E470b)
діоксид титану (E171)
жовтий оксид заліза (E172) (для концентрацій 6,25/7,5 мг, 12,5/7,5 мг та 25/7,5 мг)
макрогол 6000 (E1521)
6.2 Несумісність
6.3 Термін зберігання
6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Це ліки не вимагає особливих умов зберігання.
6.5 Вид та вміст контейнера
Блістер з ПВХ/ПВДХ/алюмінію, упакований у паперові коробки.
Календарні упаковки, що містять 14, 28, 56, 98 або 112 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Не всі розміри упаковки можуть продаватися.
6.6 Особливі запобіжні заходи щодо утилізації
Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.