КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Ratiograstim 30 MIU/0,5 мл розчину для ін’єкцій або інфузій
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен мл розчину для ін’єкцій або інфузій містить 60 мільйонів міжнародних одиниць [MIU] (600 мкг) фільграстиму.
Кожен попередньо заповнений шприц містить 30 МІ (300) г) фільграстиму в 0,5 мл розчину для ін’єкцій або інфузій. .
Філграстим (рекомбінантний фактор стимулювання колонії метіоніл гранулоцитів людини) виробляється за технологією рекомбінантної ДНК у кишкової палички K802.
Допоміжна речовина з відомим ефектом
Кожен мл розчину містить 50 мг сорбіту. Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Розчин для ін’єкцій або інфузій Прозорий, безбарвний розчин.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Раціограстим призначений для скорочення тривалості нейтропенії та зменшення частоти фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримують призначену цитотоксичну хіміотерапію на злоякісні новоутворення (крім хронічного мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичного синдрому), а також для скорочення тривалості нейтропенії у пацієнтів, які переживають там передмієлоїдну трансплантацію - це підвищений ризик тривалої важкої нейтропенії. Безпека та ефективність застосування фільграстиму подібні у дорослих та дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.
Ратиограстим призначений для мобілізації клітин-попередників у периферичній крові (PBPC).
У пацієнтів, дітей або дорослих з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з абсолютним числом нейтрофілів (ANC) ≤ 0,5 х 109/л та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі показано тривале введення Ратіограстиму для збільшення кількості нейтрофілів та частота та скорочення тривалості інфекційних випадків.
Ратиограстим призначається для лікування стійкої нейтропенії (АНК менше або дорівнює 1,0 х 109/л) у пацієнтів із запущеною ВІЛ-інфекцією, щоб зменшити ризик бактеріальних інфекцій, коли інші варіанти лікування нейтропенії недоречні.
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування філграстимом слід проводити лише у співпраці з онкологічним центром, де вони мають досвід лікування факторами, що стимулюють колонії гранулоцитів (G-CSF) та гематологією та мають необхідне діагностичне обладнання. Мобілізацію та аферез слід проводити у співпраці з онкогематологічним закладом, який має відповідний досвід у цій галузі і де можливий належний моніторинг гемопоетичних стовбурових клітин-попередників.
Встановлена цитотоксична хіміотерапія
Рекомендована доза філграстиму становить 0,5 МЕ (5) г)/кг/добу. Першу дозу фільгримату не слід вводити раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії. Філграстим можна вводити один раз на день у вигляді підшкірної ін’єкції або внутрішньовенної інфузії, розведеної у розчині глюкози 50 мг/мл (5%) для інфузій протягом 30 хвилин (див. Розділ 6.6 для інструкцій щодо розведення).
У більшості випадків переважним є підшкірний шлях. На підставі дослідження одноразової дози внутрішньовенне введення може скоротити тривалість дії. Клінічне значення цієї знахідки для багаторазового дозування незрозуміле. Вибір способу введення залежить від індивідуальних клінічних обставин. У рандомізованих клінічних випробуваннях застосовували підшкірну дозу 23 МІ (230) г)/м2/добу (від 4,0 до 8,4 мкг/кг/добу).
Щоденне введення філграстиму слід продовжувати до тих пір, поки очікуване зниження нейтрофілів не зникне і кількість нейтрофілів не прийде в норму. Після призначеної хіміотерапії солідних пухлин, лімфом та лімфолейкозу лікування, яке відповідає цим критеріям, очікується до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлоїдного лейкозу тривалість лікування може бути значно продовжена (до 38 днів) залежно від типу, дози та режиму цитотоксичної хіміотерапії.
Пацієнти, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, як правило, демонструють тимчасове збільшення кількості нейтрофілів через 1-2 дні після початку лікування філграстимом. Однак для досягнення стійкої терапевтичної відповіді лікування фільграстимом не слід припиняти до тих пір, поки очікуване зниження нейтрофілів не зменшиться і поки кількість нейтрофілів не прийде в норму. Не рекомендується передчасне припинення прийому філграстиму до очікуваного зниження нейтрофілів.
Лікування пацієнтів мієлоаблативною терапією з подальшою трансплантацією кісткового мозку
Рекомендована початкова доза філграстиму становить 1,0 МО (10) г)/кг/добу у вигляді 30-хвилинної або 24-годинної внутрішньовенної інфузії або 1,0 МО (10) г/кг/добу у вигляді постійних 24 -годинна інфузія. підшкірна інфузія. Філграстим слід розводити у 20 мл інфузійного розчину глюкози 50 мг/мл (5%) (інструкції щодо розведення див. У розділі 6.6).
Першу дозу філграстиму не слід вводити раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії та протягом 24 годин після інфузії кісткового мозку.
Як тільки нижча межа (надір) кількості нейтрофілів перевищується, добову дозу фільграстиму слід титрувати наступним чином, залежно від реакції нейтрофілів:
Кількість нейтрофілів
Корекція дози фільграстиму
> 1,0 х 109/л протягом 3 днів поспіль
Зменшити до 0,5 MIU (5 мкг)/кг/день
Потім, якщо абсолютна кількість нейтрофілів залишається> 1,0 х 109/л протягом 3 днів поспіль
Припиніть лікування філграстимом
Якщо абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 5,0 х 109/л під час лікування. У пацієнтів, які не отримували великої хіміотерапії, зазвичай достатньо одного лейкаферезу. В інших випадках рекомендуються додаткові лейкаферези.
Мобілізувати ріст PBPC у здорових донорів перед трансплантацією алогенних клітин-попередників периферичної крові
Для мобілізації PBPC у здорових донорів фільграстим слід вводити підшкірно у дозі 1,0 МОЕ (10 мкг)/кг/день протягом 4 - 5 днів поспіль. Лейкаферез слід розпочати на 5-й день і, якщо потрібно, продовжувати до 6-го дня, щоб отримати 4 х 106 CD34 + клітин/кг маси тіла реципієнта.
У пацієнтів з важкою хронічною нейтропенією (SCN)
Рекомендована початкова доза становить 1,2 МО (12) г/кг/день підшкірно в одній дозі або в розділених дозах.
Ідіопатична або циклічна нейтропенія
Рекомендована початкова доза становить 0,5 МЕ (5) г)/кг/день підшкірно в одній дозі або в розділених дозах.
Філграстим слід вводити щодня шляхом підшкірних ін’єкцій, поки кількість нейтрофілів не досягне і не збережеться вище 1,5 х 109/л. Коли отримана відповідь, визначається мінімальна ефективна доза для підтримки цього рівня. Щоб підтримувати адекватну кількість нейтрофілів, необхідна тривала добова доза. Через один-два тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або зменшити вдвічі залежно від реакції пацієнта. Згодом дозу можна індивідуально коригувати кожні 1-2 тижні, щоб підтримувати середню кількість нейтрофілів між 1,5 х 109/л та 10 х 109/л. Швидший режим підвищення дози може бути розглянутий у пацієнтів із стійкими важкими інфекціями. У клінічних випробуваннях 97% пацієнтів, які відповіли повною реакцією при дозах ≤ 2,4 МО (24) г)/кг/добу. Довгострокова безпека застосування філграстиму у дозах, що перевищують 2,4 МЕ (24) г)/кг/добу у пацієнтів із ВНС, не встановлена.
Пацієнти з ВІЛ-інфекцією
Змінити нейтропенію
Рекомендована початкова доза філграстиму становить 0,1 МЕ (1) г)/кг/день, вводиться щодня підшкірною ін’єкцією з титруванням до максимальної дози 0,4 МО (4) г)/кг/день, поки не буде досягнуто нормальної кількості нейтрофілів, і до тих пір, поки не підтримуватиметься на цьому рівні (ANC> 2,0 х 109/л). У клінічних дослідженнях> 90% пацієнтів реагували на ці дози, і зворотний перебіг нейтропенії відбувся в середньому через 2 дні.
У невеликої кількості пацієнтів (70 х 109/л, застосування фільграстиму слід припинити або зменшити дозу.
Ризики, пов'язані із збільшенням доз хіміотерапії
Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів з високою дозою хіміотерапії, оскільки не було продемонстровано більш сприятливих перспектив пухлини, а посилене дозування хіміотерапевтичних препаратів може призвести до підвищеної токсичності, включаючи серцеві, легеневі, неврологічні та дерматологічні ефекти (див. використовується).
Лікування лише філграстимом не виключає тромбоцитопенії та анемії внаслідок мієлосупресивної хіміотерапії. У пацієнта може бути підвищений ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії через можливе лікування вищими дозами хіміотерапії (наприклад, повні дози відповідно до встановленого режиму). Рекомендується регулярний моніторинг рівня тромбоцитів та гематокриту. Слід бути особливо обережним при призначенні одного або комбінації хіміотерапевтичних засобів, які, як відомо, спричиняють сильну тромбоцитопенію.
Показано, що використання мобілізованих фільграстимом PBPC зменшує ступінь і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.
Інші спеціальні попередження
Ефекти фільграстиму у пацієнтів із помітно зниженими мієлоїдними попередниками не вивчались. Філграстим діє в основному на нейтрофільні попередники, використовуючи тим самим його ефект, що збільшує нейтрофіли. Тому у пацієнтів із зниженою кількістю попередників нейтрофілів реакція може бути погіршена (наприклад, у тих, хто отримує велику променеву терапію або хіміотерапію, або у яких інфільтрація кісткового мозку пухлинами).
Повідомлялося про захворювання трансплантата проти господаря (GvHD) та смерть у пацієнтів, які отримували G-CSF після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. Розділ 5.1).
Підвищена гемопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію фактором росту пов'язана з тимчасовими позитивними результатами після візуалізації кісток. Це необхідно враховувати при оцінці результатів візуалізації кісток.
Особливі попередження для пацієнтів, які проходять мобілізацію клітин-попередників периферичної крові
Не існує перспективних рандомізованих порівнянь двох рекомендованих методів мобілізації (філграстим окремо або в поєднанні з мієлосупресивною хіміотерапією) серед тієї самої групи пацієнтів. Ступінь відмінностей між окремими пацієнтами та лабораторними дослідженнями клітин CD34 + означає, що пряме порівняння різних досліджень є важким. Тому важко рекомендувати оптимальний метод. Вибір методу мобілізації слід розглядати з урахуванням загальних цілей лікування окремого пацієнта.
Попередня обробка цитотоксичними засобами
Пацієнти, які отримували попередньо дуже велику мієлосупресивну терапію, можуть не досягти достатньої мобілізації PBPC, щоб отримати рекомендований мінімум (2,0 х 106 CD34 + клітини/кг) або прискорити відновлення тромбоцитів до того ж рівня.
Деякі цитотоксичні агенти виявляють особливу токсичність для постачання гепатопоетичних попередників і, отже, можуть негативно впливати на мобілізацію попередників. Якщо такі речовини, як мелфалан, кармустин (BCNU) та карбоплатин вводити протягом тривалого часу перед спробами мобілізації родоначальника, це може обмежити збір родоначальників. Однак одночасне застосування мелфалану, карбоплатину або BCNU з фільграстимом виявилося ефективним у мобілізації родоначальників. Якщо передбачається трансплантація клітин-попередників периферичної крові, рекомендується планувати мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії лікування пацієнта. Особливу увагу слід звернути на кількість родоначальників, мобілізованих у таких пацієнтів до хіміотерапії високими дозами. Якщо урожай є недостатнім відповідно до вищезазначених критеріїв, слід розглянути альтернативні методи лікування, які не потребують підтримки родоначальника.
Оцінка врожаю клітин-попередників
Особливу увагу слід приділити методу кількісного визначення при оцінці кількості клітин-попередників, зібраних у пацієнтів, які отримували лікування філграстимом. Результати проточного цитометричного аналізу кількості клітин CD34 + різняться залежно від точності використаної методології, і тому рекомендації щодо кількості, отримані в результаті досліджень в інших лабораторіях, слід тлумачити з обережністю.
Статистичний аналіз взаємозв'язку між кількістю повторно введених клітин CD34 + та швидкістю відновлення тромбоцитів після хіміотерапії високими дозами свідчить про складний, але постійний взаємозв'язок.
Рекомендація щодо мінімального врожаю 2,0 х 10 6 CD34 + клітин/кг базується на опублікованому досвіді, який призвів до адекватного гематологічного відновлення. Колекції, що перевищують це значення, співвідносяться із швидшим відновленням, колекції нижче цього значення асоціюються з більш повільним відновленням.
Спеціальні попередження для здорових донорів, які проходять мобілізацію клітин-попередників периферичної крові
Мобілізація PBPC не є прямою клінічною вигодою для здорових донорів і розглядається лише для алогенної трансплантації стовбурових клітин.
Мобілізація PBPC розглядається лише у донорів, які відповідають нормальним клінічним та лабораторним критеріям придатності для донорства стовбурових клітин. Особливу увагу слід приділити гематологічним показникам та інфекційним захворюванням.
Безпека та ефективність застосування фільграстиму не були встановлені у здорових донорів протягом 60 років.
Транзиторна тромбоциропенія (кількість тромбоцитів 70 х 109/л.
Донори, які отримують G-SCF для мобілізації PBPC, повинні контролюватися, поки гематологічні показники не повернуться до норми.
Перехідні цитогенетичні модифікації спостерігались у нормальних донорів після введення G-CSF.
Значення цих змін з точки зору розвитку гематологічної злоякісності невідомо. Моніторинг довгострокової безпеки донорів продовжується. Не можна виключати підвищений ризик розвитку злоякісних мієлоїдних клонів.
Рекомендується, щоб центр аферезу систематично звітував і контролював донорів стовбурових клітин протягом принаймні 10 років, щоб забезпечити довгостроковий моніторинг безпеки.
Після введення факторів, що стимулюють колонії гранулоцитів (G-CSF), у здорових донорів та пацієнтів спостерігались поширені, але загалом безсимптомні випадки спленомегалії та дуже рідкісні випадки розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки мали летальний результат. Тому за розмірами селезінки необхідно ретельно стежити (наприклад, за допомогою клінічного обстеження, УЗД). Діагноз розриву селезінки слід враховувати у донорів та/або пацієнтів, які повідомляють про біль у верхній лівій частині живота або в плечі.
Легеневі побічні реакції (кровохаркання, легеневі кровотечі, легеневі інфільтрати, задишка та гіпоксія) дуже рідко повідомлялись у здорових донорів. У разі підозри або підтвердження легеневих побічних реакцій слід розглянути питання про припинення прийому фільграстиму та надати відповідну медичну допомогу.
Спеціальні попередження для реципієнтів алогенних PBPC, мобілізованих фільграстимом
Останні дані свідчать про те, що імунологічні взаємодії між алогенними трансплантатами гемопоетичних стовбурових клітин периферичної крові та реципієнтом можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком гострого та хронічного GvHD порівняно з трансплантацією кісткового мозку.
Спеціальні попередження для пацієнтів із ВНЗ
Значення крові
Потрібно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших тижнів лікування філграстимом. Слід розглянути можливість періодичного припинення прийому або зменшення дози фільграстиму у пацієнтів, у яких розвинулась тромбоцитопенія, тобто. j. постійне зниження кількості тромбоцитів 50 х 109/л) спостерігалось у 41% донорів та транзиторна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів Контакт Умови використання Довідка Зворотній зв'язок Конфіденційність Файли cookie