Додаток No 1 до повідомлення про зміну, ev. No .: 2019/00021-Z1A
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Рупафін 10 мг таблетки
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить:
10 мг рупатадину (у вигляді фумарату)
Допоміжні речовини з відомим ефектом: лактоза (57,57 мг у вигляді лактози моногідрату).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Круглі таблетки світло-лососевого кольору.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Симптоматичне лікування алергічного риніту та кропив’янки у дорослих та підлітків (старше 12 років).
4.2 Дозування та спосіб введення
Дорослі та підлітки (старше 12 років)
Рекомендована доза становить 10 мг (одна таблетка) один раз на день, з їжею або без їжі.
Таблетки Рупафіну 10 мг слід з обережністю застосовувати людям похилого віку (див. Розділ 4.4).
Таблетки Рупафін 10 мг не рекомендується застосовувати дітям до 12 років. Рупафін 1 мг/мл розчин для прийому всередину рекомендується дітям у віці від 2 до 11 років.
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю
Оскільки клінічного досвіду у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю немає, застосування рупафіну в дозі 10 мг у цей час не рекомендується.
4.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Не рекомендується застосовувати рупатадин з грейпфрутовим соком (див. Розділ 4.5).
Слід уникати застосування рупатадину у поєднанні з потужними інгібіторами CYP3A4 та застосовувати його з обережністю у поєднанні з помірними інгібіторами CYP3A4 (див. Розділ 4.5).
Може знадобитися коригування дози чутливих субстратів CYP3A4 (наприклад, симвастатину, ловастатину) та субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, циклоспорину, такролімусу, сиролімусу, еверолімусу, цизаприду), оскільки рупатадин може збільшити концентрацію цих препаратів у плазмі крові (див. Розділ 4.5).
Серцеву безпеку рупатадину визначали у дослідженні Thorough QT/QTc. Рупатадин не викликає будь-яких змін в ЕКГ, що перевищує терапевтичну дозу, що перевищує 10 разів, і тому не існує сумнівів щодо його серцевої безпеки. Однак рупатадин слід застосовувати з обережністю пацієнтам із відомим подовженням інтервалу QT, пацієнтам з некорекційною гіпокаліємією, пацієнтам із тривалими проаритмогенними станами, такими як клінічно значуща брадикардія, гостра ішемія міокарда.
Таблетки Рупафін 10 мг слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку (віком від 65 років). Хоча в клінічних випробуваннях не спостерігалось загальних відмінностей у ефективності та безпеці, через низьку кількість пацієнтів літнього віку, включених у дослідження, не можна виключати вищу гіперчутливість деяких пацієнтів літнього віку (див. Розділ 5.2).
Для застосування дітям до 12 років та пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки див. Розділ 4.2.
Через наявність моногідрату лактози в таблетках Рупафіну 10 мг пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих та підлітків (старше 12 років) з рупатадином у дозі 10 мг.
Вплив інших препаратів на рупатадин
Рупатадин не слід застосовувати одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, ітраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, позаконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ, кларитроміцином, нефазодоном) і слід застосовувати з обережністю при помірних інгібіторах CYP3A4 (еритрометин, еритрометин,.
Одночасне застосування рупатадину 20 мг та кетоконазолу або еритроміцину збільшує системну експозицію рупатадину в 10 і 2-3 рази з еритроміцином. Ці зміни не пов'язані з впливом на інтервал QT або збільшенням побічних реакцій у порівнянні з прийомом окремих препаратів.
Взаємодія з грейпфрутом: Одночасне застосування грейпфрутового соку збільшує системну експозицію рупатадину у 3,5 рази. Сік грейпфрута не можна давати одночасно.
Вплив рупатадину на інші препарати
Слід бути обережними при одночасному застосуванні рупатадину з іншими препаратами, що мають вузький терапевтичний індекс, оскільки знання про вплив рупатадину на інші ліки обмежені.
Взаємодія з алкоголем: Після прийому алкоголю доза 10 мг рупатадину мала незначний вплив на деякі психомоторні тести, без суттєвої різниці від тих, що спричинені лише алкоголем. Доза 20 мг збільшила шкоду, спричинену вживанням алкоголю.
Взаємодія із заспокійливими засобами ЦНС: Як і з іншими антигістамінними препаратами, не можна виключати взаємодію із заспокійливими засобами ЦНС.
Взаємодія зі статинами: У клінічних випробуваннях з рупатадином рідко повідомлялося про безсимптомне підвищення рівня КФК (креатинфосфокінази). Ризик взаємодії зі статинами, які також метаболізуються ізоферментом CYP3A4 цитохрому P450, невідомий. Тому рупатадин слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні зі статинами.
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Дані про застосування рупатадину вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах не вказують на прямі або непрямі шкідливі наслідки щодо вагітності, розвитку ембріона/плода, пологів або постнатального розвитку (див. Розділ 5.3). Слід уникати застосування рупатадину під час вагітності як запобіжний захід.
Рупатадин переходить у молоко тварин. Невідомо, чи виводиться рупатадин у грудне молоко. Слід розглянути питання про припинення грудного вигодовування або припинення/утримання від терапії рупатадином, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.
Клінічних даних про фертильність немає. Доклінічні дослідження, див. Розділ 5.3. Дослідження на тваринах показали значне зниження фертильності при рівнях впливу, вищих, ніж ті, що спостерігаються у людей при максимальній терапевтичній дозі (див. Розділ 5.3).
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Рупатадин 10 мг не впливав на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менше, рекомендується бути обережним при керуванні автотранспортом або машинами, якщо не встановлена індивідуальна реакція пацієнта на рупатадин.
4.8 Небажані ефекти
У клінічних випробуваннях рупафін 10 мг вводили понад 2025 дорослим та підліткам, 120 з яких отримували рупатадин принаймні протягом 1 року.
Найпоширенішими побічними реакціями в контрольованих клінічних випробуваннях були сонливість (9,5%), головний біль (6,9%) та втома (3,2%).
Більшість побічних реакцій у клінічних випробуваннях були слабкими та середніми за ступенем тяжкості та зазвичай не вимагали припинення лікування.
Частота побічних ефектів ділиться наступним чином:
· Порушення обміну речовин та харчування
- Нечасто: підвищений апетит
· Порушення нервової системи:
- Часті: сонливість, головний біль, запаморочення
- Нечасто: розлад уваги
· Порушення серця та серця:
- Рідко: тахікардія та серцебиття *
· Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння
- Нечасто: носові кровотечі, сухість у носі, кашель, сухість у горлі, болі в ротоглотці
· Шлунково-кишкові розлади
- Часто: сухість у роті
- Нечасто: нудота, біль у верхній частині живота, діарея, диспепсія, блювота, біль у животі, запор
· Порушення шкіри та підшкірної клітковини
- Нечасто: висип
· Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
- Нечасто: біль у спині, артралгія, міалгія
· Загальні розлади та стан на місці введення
- Часті: втома, астенія
- Нечасто: спрага, загальне відчуття нездужання, лихоманка, дратівливість
· Лабораторні та функціональні обстеження
- Нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення аланінамінотрансферази, підвищення аспартатамінотрансферази, порушення функції печінки, збільшення ваги
* повідомлялося про тахікардію та серцебиття та реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичні реакції, набряк Квінке та кропив'янку) з моменту випуску таблеток рупатадину у дозі 10 мг.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.
4.9 Передозування
Випадків передозування не зафіксовано. У клінічному дослідженні безпеки рупатадину щоденна доза 100 мг протягом 6 днів добре переносилася. Найпоширенішим побічним ефектом було сонливість. Якщо випадково приймаються дуже високі дози, слід проводити симптоматичне лікування з необхідними підтримуючими заходами.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: інші антигістамінні засоби для системного застосування, код АТС: R06AX28.
Рупатадин - антигістамінний засіб другого покоління, антагоніст гістаміну тривалої дії із селективною дією на периферичні H1-рецептори. Деякі метаболіти (дезлоратадин та його гідроксильовані метаболіти) зберігають антигістамінну активність і можуть частково сприяти загальній ефективності препарату.
Дослідження in vitro з високими концентраціями рупатадину показали пригнічення дегрануляції тучних клітин, спричинену імунологічними або неімунологічними стимулами, а також вивільнення цитокінів, особливо TNFα, в тучних клітинах та моноцитах людини. Клінічна значимість отриманих експериментальних даних ще не підтверджена.
Клінічні дослідження у добровольців (n = 375) та пацієнтів (n = 2650) з алергічним ринітом та хронічною ідіопатичною кропив'янкою не показали значного впливу на електрокардіограму при застосуванні рупатадину в дозах від 2 мг до 100 мг.
Хронічна ідіопатична кропив'янка вивчалася як клінічна модель для станів кропив'янки, оскільки патофізіологія схожа незалежно від етіології та тому, що легше отримати хронічних хворих. Оскільки вивільнення гістаміну є фактором, що спричиняє всі захворювання уртикарії, очікується, що рупатадин буде ефективним для полегшення симптомів інших станів уртикарії на додаток до хронічної ідіопатичної кропив’янки, як це рекомендовано у клінічних стандартах.
У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з хронічною ідіопатичною кропив'янкою після більш ніж 4 тижнів лікування рупатадин ефективно знижував середній показник свербежу від вихідного рівня (зміна від вихідного рівня: рупатадин 57,5%, плацебо 44,9%) і зменшував середню кількість місцевих набряків шкіри . бруньки (54,3% проти 39,7%).
5.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання та біодоступність
Рупатадин швидко всмоктується після перорального прийому, tmax становить приблизно 0,75 години після введення. Середній Cmax становив 2,6 нг/мл після одноразового прийому 10 мг перорально та 4,6 нг/мл після одноразового прийому 20 мг перорально. Фармакокінетика рупатадину була лінійною для доз від 10 до 20 мг після одноразового та багаторазового прийому. Після введення дози 10 мг 1 раз на добу протягом 7 днів середня Cmax становила 3,8 нг/мл. Концентрацію в плазмі контролювали двоекспоненціальним зменшенням із середнім періодом напіввиведення 5,9 години. Швидкість зв'язування білка плазми рупатадину становила 98,5-99%.
Оскільки рупатадин ніколи не вводився внутрішньовенно людям, даних про його абсолютну біодоступність немає.
Ефект прийнятої їжі
Прийом їжі збільшив системний вплив (AUC) рупатадину приблизно на 23%. Вплив одного з його активних метаболітів та основного неактивного метаболіту був практично однаковим (зниження приблизно на 5% та 3% відповідно). Час досягнення пікової концентрації рупатадину у плазмі крові (tmax) сповільнився на 1 годину. Прийом їжі не впливав на максимальну концентрацію в плазмі крові (Cmax). Ці відмінності не мають клінічного значення.
Метаболізм та елімінація
У дослідженні екскреції людини (40 мг 14 C-рупатадину) 34,6% радіоактивно міченого препарату було виділено з сечею та 60,9% з фекаліями, зібраними протягом 7 днів. Після перорального прийому рупатадин зазнає значного досистемного метаболізму. Кількість незміненої речовини, виявленої в сечі та фекаліях, була незначною. Це означає, що рупатадин майже повністю метаболізується. Активні метаболіти дезлоратадину та інших гідроксильованих похідних становлять приблизно 27% та 48% загального системного впливу діючих речовин. Дослідження метаболізму in vitro в мікросомах печінки людини свідчать про те, що рупатадин метаболізується переважно цитохромом P450 (CYP 3A4).
Спеціальні групи пацієнтів
У дослідженні на здорових добровольцях для порівняння результатів молодих дорослих та пацієнтів літнього віку AUC та Cmax рупатадину були вищими у людей похилого віку, ніж у молодих дорослих. Можливо, це пов’язано зі зменшенням метаболізму при першому проходженні препарату через печінку у людей похилого віку. Ці відмінності не спостерігались для аналізованих метаболітів. Середній період напіввиведення рупатадину у літніх добровольців становив 8,7 години, а у молодих добровольців - 5,9 години. Оскільки ці результати не були клінічно значущими для рупатадину та його метаболітів, було вирішено, що при застосуванні дози 10 мг у літніх людей не потрібно коригування.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людей на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності та канцерогенного потенціалу.
Більше 100 разів рекомендованої клінічно дози (10 мг) рупатадину не подовжувало інтервал QTc або QRS та не спричиняло аритмію у різних видів тварин, таких як щури, морські свинки та собаки. Рупатадин та один з його основних активних метаболітів у людини, 3-гідроксидеслоратадин, не впливали на потенціал серцевої дії в ізольованих собачих волокнах Пуркіньє у концентраціях, щонайменше у 2000 разів вищих, ніж Cmax, досягнутий після введення людині 10 мг. У дослідженні, що оцінювало вплив на клонований людський канал HERG, рупатадин пригнічував цей канал у концентрації, яка в 1685 разів перевищувала Cmax, досягнуту після введення 10 мг рупатадину. Дезлоратадин, метаболіт з найвищою активністю, не мав ефекту при концентрації 10 мкмоль. Дослідження розподілу тканин у щурів з радіоактивно міченим рупатадином показали, що рупатадин не накопичується в серцевій тканині.
У щурів спостерігалось значне зниження фертильності у самців та жінок при верхній дозі 120 мг/кг/добу, при цьому показник Cmax, виміряний у людини у терапевтичній дозі (10 мг/добу), в 268 разів перевищував значення Cmax. Токсичність для плода (затримка росту, недостатня окостеніння, недостатній розвиток скелета) спостерігалась у щурів лише у матоксичних дозах (25 та 120 мг/кг/добу). Жодних доказів токсичності для розвитку не спостерігали у кроликів у дозах до 100 мг/кг. Дози без несприятливих наслідків для розвитку встановлювали на рівні 5 мг/кг/день у щурів та 100 мг/кг/день у кроликів, досягаючи 45- і 116-кратних значень Cmax, ніж ті, що вимірювались у людини в терапевтичній дозі (10 мг/кг/день). день).