КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Бараклуд 0,5 мг, вкриті плівковою оболонкою
Бараклуд 1 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Бараклуд 0,5 мг, вкриті плівковою оболонкою
Кожна таблетка містить 0,5 мг ентекавіру (у вигляді моногідрату).
Бараклуд 1 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Кожна таблетка містить 1 мг ентекавіру (у вигляді моногідрату).
Допоміжні речовини з відомим ефектом
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою 0,5 мг, містить 120,5 мг лактози. Кожна 1 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містить 241 мг лактози.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Бараклуд 0,5 мг, вкриті плівковою оболонкою
Таблетка від білого до майже білого кольору трикутної форми з написом "BMS" з одного боку та "1611" з іншого.
Бараклуд 1 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Рожева таблетка трикутної форми з тисненням на одному боці «BMS» та на іншому «1612».
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Бараклюд призначений для лікування інфекції хронічного вірусу гепатиту В (HBV) (див. Розділ 5.1) у дорослих:
• з компенсованою хворобою печінки з ознаками активної реплікації вірусу, постійно підвищеним рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові та гістологічними ознаками активного запалення та/або фіброзу печінки.
• з декомпенсованою хворобою печінки (див. Розділ 4.4)
Як при компенсованій, так і при декомпенсованій хворобі печінки це показання базується на даних клінічних випробувань у пацієнтів, що не отримували нуклеозиди з HBeAg-позитивною та HBeAg-негативною інфекцією HBV. Для пацієнтів з резистентним до ламівудину гепатитом В див. Розділи 4.2, 4.4 та 5.1.
Загострення після припинення лікування: Повідомлялося про гостре загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили терапію гепатитом В, включаючи терапію ентекавіром (див. Розділ 4.4). У дослідженнях у пацієнтів, що не отримували нуклеозиди, підвищення рівня АЛТ (> 10-кратне значення верхньої норми та> 2-кратне вихідне значення [мінімальне вихідне значення або останнє вимірювання в кінці інтервалу дозування]) спостерігалося у 6% пацієнтів, які отримували ентекавір, і у% пацієнтів оброблений ламівудином. У пацієнтів, які отримували ентекавір без попередньої терапії нуклеозидами, медіана часу до підвищення рівня АЛТ становила 23-24 тижні, і 86% (24/28) підвищення рівня АЛТ спостерігалося у пацієнтів з негативним HBeAg. У дослідженнях на хворих з резистентністю до ламівудину, в яких спостерігали лише обмежену кількість пацієнтів, підвищення рівня АЛТ спостерігалося у 11% пацієнтів, які отримували ентекавір, під час подальшого спостереження та не спостерігалося у пацієнтів, які отримували ламівудин.
У клінічних випробуваннях лікування ентекавіром було припинено, коли пацієнти досягли заздалегідь визначеної відповіді. Якщо лікування припинено незалежно від реакції на лікування, частота різкого підвищення рівня АЛТ після лікування може бути вищою.
d. Педіатричне населення
Безпека застосування ентекавіру у педіатричних пацієнтів у віці від 2 до 10 разів вище норми норми і> в 2 рази перевищує базальні показники, а у 1% пацієнтів підвищується рівень АЛТ> у 2 рази перевищує базальні показники із загальним вмістом білірубіну> в 2 рази вище норми норми і> 2 рази базові значення. Рівень альбуміну в 3 рази перевищує базальні показники у 10%, а тромбоцити - у 65 років).
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції за допомогою національної системи звітності, встановленої в Додатку V.
4.9 Передозування
Досвід застосування передозування ентекавіру у пацієнтів обмежений. Здорові суб'єкти, які отримували до 20 мг/добу протягом 14 днів та одноразові дози до 40 мг, не відчували жодних несподіваних побічних реакцій. У разі передозування пацієнта слід спостерігати за ознаками токсичності та при необхідності розпочати стандартне підтримуюче лікування.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: противірусні засоби для системного застосування, нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази
Код ATC: J05AF10
Механізм дії: ентекавір, нуклеозидний аналог гуанозину з анти-HBV-полімеразною активністю, ефективно фосфорилюється до активної форми трифосфату (ТР), яка має внутрішньоклітинний період напіввиведення 15 годин. Завдяки конкуренції з природним субстратом дезоксигуанозин TP, ентекавір-TP функціонально пригнічує 3 активність вірусної полімерази: (1) праймінг HBV-полімерази, (2) зворотна транскрипція ДНК негативного ланцюга з прегеномної медіаторної РНК та (3) синтез позитивного HBV ланцюг ДНК. Кі (константа інгібування) ентекавіру-TP для ДНК-полімерази HBV становить 0,0012 мкМ. Ентекавір-ТР є слабким інгібітором клітинних ДНК-полімераз α, β та δ зі значеннями Ki від 18 до 40 мкМ. Крім того, висока експозиція ентекавіру не мала суттєвих несприятливих впливів на полімеразу γ або синтез мітохондріальної ДНК у клітинах HepG2 (Ki> 160 мкМ).
Противірусна активність: ентекавір пригнічував синтез ДНК HBV (зниження на 50%, EC50) у концентрації 0,004 мкмоль/л у клітинах HepG2 людини, трансфікованих HBV дикого типу. Середнє значення ЕС50 ентекавіру проти резистентного до ЛШД ВГВ (rtL180M та rtM204V) становило 0,026 мкмоль/л (діапазон 0,010 - 0,059 мкмоль/л). Рекомбінантні віруси, що кодують заміни, що викликають стійкість до адефовіру або до rtN236T, або до rtA181V, залишаються повністю чутливими до ентекавіру.
Аналіз інгібуючої активності ентекавіру щодо групи лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1, використовуючи типи клітин та умови аналізу, дав значення ЕС50 в межах від 0,026 до> 10 мкмоль/л; нижче значення EC50 було зафіксовано, коли в аналізі використовували знижений рівень вірусу. У культурі клітин ентекавір, відібраний для заміщення M184I при мікромолярних концентраціях, підтвердив інгібуючий тиск при високих концентраціях ентекавіру. Варіанти ВІЛ, що містять заміну M184V, продемонстрували втрату сприйнятливості до ентекавіру (див. Розділ 4.4).
У комбінованих тестах з ВГВ в культурі клітин абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, тенофовір або зидовудин не викликали протидії ВГВ-активності ентекавіру в широкому діапазоні концентрацій. В антивірусних аналізах ВІЛ ентекавір у мікромолярних концентраціях не викликав протидії ВІЛ-активності в культурі клітин цих шести NRTI або емтрицитабіну.
Стійкість у культурі клітин: порівняно з ВГВ дикого типу, стійкі до LVD віруси, що містять заміни rtM204V та rtL180M в межах зворотної транскриптази, виявляють 8-кратну знижену сприйнятливість до ентекавіру. Включення додаткових амінокислот ETVr, що викликає зміни rtT184, rtS202 або rtM250, зменшує сприйнятливість до ентекавіру в культурі клітин. Заміни, виявлені в клінічних ізолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M або S; rtS202 C, G або I та/або rtM250I, L або V), призвели до зниження сприйнятливості до ентекавір у порівнянні з вірусом дикого типу. Резистентні до ламівудину штами, що містять rtL180M плюс rtM204V у поєднанні з амінокислотною заміною rtA181C, призвели до зниження чутливості фенотипів до ентекавіру у 16–122 рази. Заміщення ETVr у залишках rtT184, rtS202 та rtM250 мають лише помірний вплив на чутливість ентекавіру і не спостерігались за відсутності замін LVDr у більш ніж 1000 зразках послідовностей пацієнтів. Резистентність опосередковується зниженим зв'язуванням інгібітора зі зміненою зворотною транскриптазою HBV, а стійкий HBV виявляє знижену здатність до реплікації в культурі клітин.
Клінічний досвід: Демонстрація користі базується на гістологічних, вірусологічних, біохімічних та серологічних реакціях після 48 тижнів лікування в активно контрольованих клінічних випробуваннях у 1633 дорослих з хронічною інфекцією вірусу гепатиту В, свідченнях реплікації вірусу та компенсованого захворювання печінки. Безпека та ефективність ентекавіру також оцінювались в активно контрольованому клінічному дослідженні у 191 пацієнта, інфікованого ВГВ, з декомпенсованою хворобою печінки, та в клінічному дослідженні у 68 пацієнтів, коінфікованих як ВГВ, так і ВІЛ.
У дослідженнях на пацієнтах із компенсованою хворобою печінки гістологічне покращення визначали як зменшення ≥ 2 балів від вихідного показника за шкалою некротичного запалення Кноделла без погіршення оцінки за фіброзом Книделля. Відповіді у пацієнтів, у яких показник базального фіброзу становив 4 (цироз) за шкалою Кнодель, були порівнянні із загальними реакціями в усіх показниках результативності (всі пацієнти мали компенсоване захворювання печінки). Високий показник індексу запалення некрозу Knodell на початковому рівні (> 10) асоціювався з більшим гістологічним покращенням у пацієнтів без попереднього лікування нуклеозидами. Базальні рівні ALT ≥ 2-кратні ULN та базальні значення ДНК ВГВ ≤ 9,0 log10 копій/мл були пов'язані з вищою вірусологічною реакцією (тиждень 48, ДНК HBV 6 до 12 років і> 12 до 80