Додаток No 1 до повідомлення про зміну, ev. №: 2019/05122-Z1B
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
500 мг, шлунково-стійкі таблетки
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна гастрорезистентна таблетка містить 535 мг сульфасалазину з повідоном, що еквівалентно 500 мг сульфасалазину.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Круглі, злегка двоопуклі, блідо-коричневі, шлунково-стійкі таблетки.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Сульфасалазин-ЕН призначений для лікування гострих нападів або загострень та для підтримання ремісії виразкового коліту та проктиту, для лікування гострих нападів або загострень хвороби Крона, для лікування ревматоїдного артриту, який не реагує на стероїдні протизапальні препарати.
4.2 Дозування та спосіб введення
Дозу слід коригувати відповідно до тяжкості захворювання та можливих побічних ефектів.
Виразковий коліт
Дорослі та літні пацієнти
Важкі напади: Початкова доза становить 1 таблетку 3-4 рази на день. Дозу можна поступово збільшувати до 2-4 таблеток 4 рази на день, можна вводити у комбінації зі стероїдами як частину інтенсивного режиму лікування. Швидке проходження таблеток може зменшити дію препарату.
Нічний інтервал між прийомами не повинен перевищувати 8 годин.
Помірні напади: 2-4 таблетки 4 рази на день можна давати у поєднанні зі стероїдами.
Легкі напади: 2 таблетки 4 рази на день можна приймати як із стероїдами, так і без них.
Підтримуюче лікування: коли індукується індукція ремісії, поступово зменшуйте дозу до 4 таблеток на день. Таке дозування слід продовжувати нескінченно довго, оскільки припинення лікування, навіть через кілька років після гострого нападу, пов’язане із 4-кратним збільшенням ризику рецидиву.
Діти віком від 6 років
Дозу зменшують пропорційно до маси тіла.
Гострий напад або рецидив: 40-60 мг/кг/добу, розділену на рівні дози, дають 3 і більше разів на день.
Максимальна добова доза: 2 г/день
Підтримуюча доза: 20-30 мг/кг/день, розділена на рівні дози, дається 3 і більше разів на день.
Хвороба Крона
В активній фазі хвороби Крона сульфасалазин-ЕН слід вводити так само, як і при нападах виразкового коліту (див. Вище).
Ревматоїдний артрит
Пацієнти з ревматоїдним артритом та пацієнти, які тривалий час приймають НПЗЗ, можуть мати чутливий шлунок, і тому застосування Сульфасалазину-ЕН рекомендується наступним чином:
Пацієнту слід починати з однієї таблетки на день, поступово збільшуючи дозу на одну таблетку щодня на тиждень, доки не буде досягнута доза 1 таблетки 4 рази на день або 2 таблетки 3 рази на день, залежно від толерантності та реакції на лікування. Клінічний ефект наступає повільно і може не відбуватися протягом шести тижнів від початку терапії. Зниження ШОЕ та С реактивного білка повинно супроводжуватися покращеною рухливістю суглобів. НПЗЗ можна застосовувати з сульфасалазином.
Пацієнтам слід приймати таблетки з їжею та склянкою води.
Гастростійкі таблетки слід ковтати цілими, а не розжовувати або подрібнювати. Пропущену дозу слід приймати якомога швидше. Однак, якщо настав час прийняти наступну дозу, пацієнт повинен приймати наступну дозу лише за призначенням (не подвоюючи її).
4.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до сульфасалазину, сульфаніламідів, саліцилатів або до будь-якої допоміжної речовини, переліченої в розділі 6.1.
Його не можна застосовувати пацієнтам із жовтяницею або порфірією.
Не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років.
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Повідомлялося про серйозні інфекції, пов'язані з мієлосупресією, включаючи сепсис та пневмонію. Слід уважно спостерігати за пацієнтами, у яких під час лікування сульфасалазином з’являється нова інфекція. Якщо у пацієнта розвивається серйозна сульфасалазинова інфекція, прийом слід припинити. Слід бути обережними при розгляді питання застосування сульфасальзину пацієнтам з рецидивуючими або хронічними інфекціями в анамнезі або захворюваннями, які схильні до сприйнятливості пацієнта до інфекцій.
Перед початком лікування сульфасалазином та кожні два тижні протягом перших трьох місяців лікування слід проводити повний аналіз крові, включаючи диференціальний вміст лейкоцитів, кількість еритроцитів і тромбоцитів, а також тести функції печінки. Протягом наступних трьох місяців ті самі тести слід проводити раз на місяць, а потім кожні три місяці і за клінічними показаннями. Оцінку функції нирок (включаючи аналіз сечі) слід проводити у всіх пацієнтів на початковому рівні та принаймні щомісяця протягом перших трьох місяців лікування. Потім слід проводити моніторинг на основі клінічних показань. Наявність клінічних ознак, таких як біль у горлі, лихоманка, блідість, пурпура або жовтяниця під час лікування сульфасалазином, може свідчити про мієлосупресію, гемоліз або гепатотоксичність. Лікування сульфасалазином слід припинити до отримання результатів аналізу крові. Див. Розділ 4.4 "Втручання в лабораторні дослідження".
Сульфасалазин не слід застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки або нирок або дискразією крові, якщо потенційна користь від лікування не перевищує ризик.
Також пацієнтам слід доручити негайно повідомляти про наявність ангіни, температури, нудоти, блідості, пурпури, жовтяниці або несподіваного неспецифічного захворювання під час лікування сульфасалазином, оскільки це може свідчити про мієлосупресію, гемоліз чи гепатотоксичність. Лікування слід негайно припинити, очікуючи результатів аналізу крові.
Сульфасалазин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з важкою алергією або бронхіальною астмою.
Сильні реакції гіперчутливості можуть бути пов'язані з внутрішніми органами, такими як гепатит, нефрит, міокардит, інфекційний мононуклеозоподібний синдром (наприклад, псевдомононуклеоз), гематологічні відхилення (включаючи гематофаговий гістіоцитоз) та/або пневмонію, включаючи еозинофільну інфільтрацію.
Повідомлялося про серйозні, небезпечні для життя системні реакції гіперчутливості, такі як висипання препарату з еозинофілією та системні симптоми (DRESS) у пацієнтів, які приймали різні препарати, включаючи сульфасалазин (див. Розділ 4.8).
Важливо зазначити, що перші ознаки гіперчутливості, такі як лихоманка або лімфаденопатія, можуть бути присутніми без очевидної присутності висипу. Якщо ці ознаки або симптоми є, пацієнта необхідно негайно оглянути. Сульфасалазин слід припинити, якщо не вдається продемонструвати іншу етіологію цих ознак або симптомів.
Дуже рідко повідомлялося про серйозні шкірні реакції, деякі з яких мали летальний результат, включаючи ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз із застосуванням сульфасалазину. На початковій фазі лікування, які, як видається, найбільш схильні до ризику цих захворювань, початок захворювання відбувався в більшості випадків протягом першого місяця лікування. Сульфасалазин слід припинити при першій появі шкірних висипань, уражень слизової або інших проявів гіперчутливості.
У пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази сульфасалазин, як і інші сульфонаміди, може спричинити гемолітичну анемію, і цим пацієнтам слід застосовувати з обережністю.
Пероральний сульфасалазин інгібує та може спричинити дефіцит фолієвої кислоти та метаболізм (див. Розділ 4.6), що може призвести до серйозних порушень крові (наприклад, макроцитоз та панцитопенія). Це можна нормалізувати введенням фолієвої кислоти або фолієвої кислоти (лейковорину).
Оскільки сульфасалазин викликає кристалізацію та утворення каменів у нирках, необхідно підтримувати достатнє споживання рідини.
Деякі типи довго ношених м’яких контактних лінз можуть бути постійно забарвлені під час лікування.
Втручання в лабораторні дослідження
У пацієнтів, які зазнали впливу сульфасалазину або його метаболіту, месаламіну/месалазину, спостерігали кілька випадків можливого впливу на вимірювання норметанефрину в сечі за допомогою рідинної хроматографії, що призводило до хибнопозитивних результатів тесту.
Сульфасалазин або його метаболіти можуть впливати на поглинання ультрафіолетового випромінювання, особливо при 340 нм, і можуть впливати на деякі лабораторні тести, в яких NAD (H) або NADP (H) використовується для вимірювання поглинання ультрафіолетового випромінювання навколо цієї довжини хвилі. Ці тести включають, наприклад, визначення сечовини, аміаку, LDH, α-HBDH та глюкози. Не можна виключати, що у високих дозах сульфасалазин також впливає на визначення аланінамінотрансферази (ALT), аспартатамінотрансферази (AST), креатинкінази м'язів/мозку (CK-MB), глутаматдегідрогенази (GLDH) або тироксину. Запитайте про методологію, яка використовується в лабораторії, де проводяться тести. Слід бути обережними при інтерпретації цих лабораторних результатів у пацієнтів, які приймають сульфасалазин. Результати слід інтерпретувати у поєднанні з клінічними висновками.
Застосування у дітей із системним ювенільним ревматоїдним артритом може призвести до сироваткоподібної реакції; тому сульфасалазин не рекомендується цим пацієнтам.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Зниження всмоктування дигоксину спостерігалось при одночасному прийомі сульфасалазину всередину з дигоксином.
Повідомлялося про депресію кісткового мозку та лейкопенію через одночасне застосування тіопурин-6-меркаптопурину або його попередника азатіоприну з пероральним сульфасалазином через інгібування ферменту тіопурину метилтрансферази (TPMT) сульфасалазином.
Одночасне застосування перорально сульфасалазину та метотрексату пацієнтам з ревматоїдним артритом не впливало на фармакокінетичні властивості препаратів. Однак повідомляється про збільшення частоти побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, особливо нудоти.
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Дослідження розмноження на щурах та кроликах не виявили шкоди для плода. Опубліковані дані про застосування сульфасалазину вагітним жінкам не вказують на тератогенний ризик. Пероральний сульфасалазин пригнічує всмоктування та метаболізм фолієвої кислоти та може спричинити дефіцит фолієвої кислоти (див. Розділ 4.4). Повідомлялося про випадки у дітей дітей, які отримували сульфасалазин під час вагітності, при народженні дефектів нервової трубки. Однак вплив сульфасалазину на розвиток цього дефекту невідомий. Оскільки не можна повністю виключити можливість нанесення шкоди плоду, сульфасалазин слід застосовувати під час вагітності лише в тому випадку, якщо це абсолютно необхідно.
Сульфасалазин та сульфапіридин містяться в низькому рівні в грудному молоці. Слід бути обережними, особливо під час годування груддю недоношених дітей або дітей з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. У немовлят, матері яких приймали сульфасалазин, повідомлялося про кривавий стілець або діарею. У цих випадках обидва прояви зникають після припинення прийому сульфасалазину.
У чоловіків, які отримують сульфасалазин, можуть спостерігатися олігоспермія та безпліддя. Цей ефект зникає протягом 2-3 місяців після закінчення лікування.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Вплив сульфасалазину на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами систематично не оцінювався.
4.8 Небажані ефекти
Побічні ефекти сульфасалазину в основному пов'язані з високим рівнем сульфапіридину в крові, особливо у людей, деградація яких уповільнена (повільні ацетилятори). Побічні ефекти частіше спостерігаються у пацієнтів з ревматоїдним артритом.
Побічні реакції, які можуть виникнути під час лікування сульфасалазином, поділяються на наступні групи за частотою:
* побічні реакції, що спостерігаються під час постмаркетингового досвіду
† Див. Розділ 4.4 Спеціальні попередження та запобіжні заходи щодо використання
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.
4.9 Передозування
Як і у випадку з іншими сульфонамідами, нудота та блювота є найпоширенішими симптомами передозування. Передозування сульфасалазину навряд чи призведе до важкої інтоксикації, за винятком пацієнтів з нирковою недостатністю.
Лікування симптоматичне та підтримуюче - раннє спорожнення вмісту шлунку, достатня в/в. введені рідини для збільшення діурезу, защелачивания сечі в/в. бікарбонат натрію. Завжди потрібно думати про ризик розвитку олігурії та анурії. У разі анурії слід розпочати діаліз; при метгемоглобінемії (ціанозі) метиленовий синій вводять у дозі 1-2 мг/кг маси тіла повільно, внутрішньовенно. Повна блокування кристалів супроводжується катетеризацією мазків та іншим чином переважно симптоматичним лікуванням. У разі сульфагемоглобінемії доцільним є переливання.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: кишкові протизапальні препарати, сульфасалазин, код АТС: A07EC01.
Сульфасалазин розкладається бактеріями в товстій кишці до двох основних метаболітів - сульфапіридину та месалазину. Частина загальної кількості сульфасалазину залишається незмінною. Всі три компоненти мають фармакологічну дію, зокрема імуномодулюючу, антибактеріальну та змінюючи каскад арахідонової кислоти та активність деяких ферментів. Результатом є зниження активності деяких запальних захворювань, а саме виразкового коліту, хвороби Крона та ревматоїдного артриту. При ревматоїдному артриті ефект модифікує захворювання, щоб розвинути ефект, потрібно один-три місяці. Не очікується, що мезалазин спричинить такий ефект. Покращення було продемонстровано зменшенням ШОЕ та СРБ та значним зменшенням прогресування (індекс Ларсена та Шарпа) у пацієнтів із ранньою стадією захворювання порівняно з лікуванням плацебо або гідроксихлорохіном протягом двох років. Вигода зберігається після припинення лікування.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання, біотрансформація та елімінація
Близько 90% дози сульфасалазину (SU) потрапляє в товсту кишку, де бактерії препарат ділиться на сульфапіридин (SP) та месалазин (ME). Більшість ІП поглинається або гідроксильованим, або глюкуронізованим, і в сечі з’являється суміш незміненого та метаболізованого ІП. Частина МЕ поглинається і ацетилюється в стінці товстого кишечника, завдяки чому головним чином ацетильований МЕ (Ac-ME) виводиться нирками. СУ виводиться у незміненому вигляді з жовчю та сечею.
Дослідження із застосуванням сульфасалазинових гастрорезистентних таблеток не показали статистично значущих відмінностей у основних параметрах порівняно з еквівалентною дозою порошку СУ, а дані нижче стосуються звичайних таблеток. Що стосується використання сульфасалазину при кишкових захворюваннях, немає жодних доказів того, що системні рівні є будь-якими клінічно значущими, крім випадків виникнення побічних реакцій на ліки. Рівні SP вище 50/г/мл пов'язані зі значним ризиком побічних реакцій, особливо при повільних ацетиляторах. Для SU, призначеного в якості одноразової пероральної дози 3 г: пікові рівні SU в плазмі спостерігались через 3-5 годин, період напіввиведення - 5,7 ± 0,7 години, а час абсорбції - 1,5 години.
Під час підтримуючого лікування нирковий кліренс становив 7,2 ± 1,7 мл/хв для SU, 9,9 ± 1,9 мл/хв для SP та 100 ± 20 мл/хв для Ac-ME. Вперше вільний ІП з’явився у плазмі крові через 4,3 години після прийому одноразової пероральної дози з періодом напіввиведення 2,7 години. Розраховано, що період напіввиведення становить 18 годин. Для месалазину в сечі можна було виявити лише Ac-ME (вільного ME немає), ацетилювання в слизовій оболонці товстої кишки, ймовірно, було значним.
Після введення дози 3 г SU, час всмоктування становив 6,1 ± 2,3 години, а рівень плазми становив менше 2/г/мл загальної ME. На основі цих даних період напіввиведення із сечею становив 6,0 ± 3,1 години, а період напіввиведення - 3,0 ± 1,5 години. Постійний нирковий кліренс становив 125 мл/хв, що відповідає ШКФ.
Що стосується ревматоїдного артриту, відсутні дані, що свідчать про якісь відмінності від вищезазначених.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Дворічне пероральне дослідження канцерогенності проводили на самцях і самках щурів F344/N та мишей B6C3F1. Сульфалазин тестували на щурах у дозах 84 (496 мг/м 2), 168 (991 мг/м 2) та 337,5 (1991 мг/м 2) мг/кг/добу. У самців щурів спостерігали статистично значуще збільшення частоти папілом з перехідних клітин, що проникають у стінку сечового міхура. У 2 (4%) самок щурів, які отримували 337,5 мг/кг, була папілома з транзиторних клітин, інфільтруючих нирку. Підвищена частота новоутворень сечового міхура та нирок у щурів також була пов'язана з вищим утворенням каменів у нирках та гіперплазією перехідних клітин епітелію. У дослідженні сульфасалазин тестували на мишах у дозах 675 (2025 мг/м 2), 1350 (4050 мг/м 2) та 2700 (8100 мг/м 2) мг/кг/добу. Частота гепатоцелюлярної аденоми або карциноми була значно вищою у самців та самок мишей, ніж у контрольних груп у всіх досліджуваних дозах.
Сульфасалазин не був мутагенним у тесті на бактеріальну мутагенність (тест Еймса) або в тесті гена HGPRT на клітини лімфоми у мишей L51784. Однак сульфасалазин продемонстрував незрозумілу мутагенну відповідь при мікроядерному тесті на кістковий мозок щурів та мишей та при тесті периферичних еритроцитів на мишах, а також при сестринському обміні хроматидами, хромосомних абераціях, а також у мікроядерному тесті людських лімфоцитів.
У дослідженнях репродукції на щурах у дозах 800 мг/кг/добу (4800 мг/м 2) у самців спостерігали порушення фертильності. Повідомлялося про олігоспремію та безпліддя у чоловіків, які отримували сульфасалазин. Ці ефекти зникли після припинення лікування.