реферат

Передумови:

Факти свідчать, що люди, які є більш чутливими до психологічних стресів, мають підвищений ризик розвитку ожиріння. Однак біологічні механізми, що лежать в основі цього явища, недостатньо вивчені. Цитокіни лептин, антагоніст рецепторів інтерлейкіну-1 (IL-1Ra) та антагоніста рецепторів інтерлейкіну-6 (IL-6), відіграють ключову роль у метаболізмі жирів, і аномальний рівень циркулюючих білків повідомляється у людей із ожирінням та у осіб, які зазнали впливу стрес.

У цьому дослідженні вивчалося, чи пов'язані реакції цитокінів на гострий психічний стрес із ожирінням у здорових молодих жінок.

Дизайн та предмети:

Лабораторне дослідження 67 жінок віком 18-25 років, які були прийняті до Лондонського університетського коледжу.

розміри:

Вимірювали зріст, вагу та окружність талії, а також визначали вагу жиру за допомогою біоелектричного аналізу імпедансу тіла. Було проведено лабораторне психологічне стрес-тестування, і артеріальний тиск та частота серцевих скорочень реєструвались на початковому етапі, під час двох помірних завдань (Штруп та Мовлення) та під час відновлення через 40-45 хвилин після стресу. Для визначення циркулюючих цитокінів використовували зразки крові, відібрані на початковому рівні, відразу після стресу та через 45 хвилин після стресу. Зразки слини, взяті протягом сеансу, оцінювали на предмет кортизолу.

результати:

Кілька факторів можуть сприяти індивідуальній мінливості у відповідь на стрес, включаючи генетичну схильність, стать, раннє життя та поточні події. Хронічний стрес пов'язаний з порушенням регульованої реакції HPA та/або SNS, і все більше доказів зв'язку між хронічним стресом та ожирінням живота. Хронічно підкреслені, соціально підпорядковані мавпи циномольгус виробляють більше внутрішньочеревного жиру, ніж їх ненаголошені аналоги. У людей хронічний стрес на роботі та низький соціально-економічний статус пов’язані з підвищеним ризиком абдомінального ожиріння, загального ожиріння та метаболічного синдрому, незалежно від традиційних факторів ризику, таких як куріння, дієта та фізичні вправи. Поперечні дослідження також повідомили про збільшення частоти центрального ожиріння у людей з депресією, хоча причинний напрямок цього явища залишається незрозумілим. 19, 20 Примітно, що спостережувані асоціації депресії та низького соціально-економічного статусу з центральним ожирінням особливо сильні для жінок, що свідчить про те, що жінки можуть мати найбільший ризик від несприятливих наслідків стресу.

Незважаючи на докази ролі осей HPA та SNS у ожирінні, точні біологічні механізми, що лежать в основі зв'язку між стресом та ожирінням, залишаються незрозумілими. Одним із можливих механізмів можуть бути цитокіни. Ожиріння пов’язане зі станом хронічного системного запалення низької ступеня тяжкості, і люди з ожирінням мають підвищений рівень циркулюючих кількостей різних маркерів запалення, включаючи лептони цитокінів, антагоніст рецепторів інтерлейкіну-1 (IL-1Ra) та інтерлейкін-6 ( IL-1Ra). 6). Лептин значно підвищений (приблизно в чотири рази) у людей із ожирінням і корелює з відсотком жиру в організмі. Ефект також чудовий для IL-1Rα; рівень IL-1Rα в сироватці крові у сім разів вищий у хворих із ожирінням, де вони позитивно корелюють з ІМТ. На відміну від цього, у деяких групах пацієнтів із ожирінням повідомлялося про незначно підвищений рівень циркулюючого ІЛ-6, але не в інших. Поперечні дослідження також показали позитивний зв’язок між рівнем циркуляції лептину, IL-1Rα та IL-6 та центральним та загальним коефіцієнтом ожиріння у здорових людей із ожирінням 21, 22, 23, в той час як хірургічне втручання або дієта для індукованого гастропластом страждають від хвороби пацієнти із ожирінням призводять до паралельного зниження рівня циркуляції цих цитокінів. 21, 22, 23

Дані досліджень на людях свідчать про те, що цитокіни чутливі до психологічних стресів. Зафіксовано підвищений рівень циркулюючих запальних цитокінів у людей з високим рівнем сприйманого щоденного стресу, людей з низьким соціально-економічним статусом та осіб, які доглядають за невдоволеним чоловіком. Аномальний рівень цитокінів у плазмі крові також був виявлений у людей з депресією та у пацієнтів з посттравматичним стресовим розладом. Крім того, наша група та інші раніше показали, що різні гострі стресові фактори модулюють рівень цитокінів, що циркулюють у здорових людей та тварин. 25, 28 Тому ми припустили, що стрес може сприяти ожирінню, стимулюючи підвищення рівня цитокінів. Щоб перевірити цю гіпотезу, ми вивчили взаємозв'язок між вимірюванням ожиріння та цитокінами, серцево-судинною та нейроендокринною реакціями на стрес у здорових молодих жінок.

методи

учасників

Загалом 67 здорових жінок у віці 18-25 років були прийняті в Лондонський університетський коледж. Добровольців обстежували за допомогою структурованого інтерв’ю, щоб переконатися, що вони здорові, що не мали в анамнезі жодних фізичних чи психічних захворювань та не приймали жодних ліків. Дві інші жінки були обстежені, але були виключені з аналізів, оскільки одна мала надлишкову вагу з ІМТ 43, 4, тоді як інша мала дуже низьку вагу (ІМТ 15, 6). Учасникам було наказано не вживати напоїв з кофеїном та алкоголю протягом 12 годин до наради та утримуватися від надмірних фізичних навантажень. Їх також попросили не приймати аспірин, ібупрофен або антибіотики за 10 днів до тестування, щоб уникнути сніданку з високим вмістом жиру і дати обід з низьким вмістом жиру перед зустріччю.

Антропометричні міри

Вимірювання ваги, зросту та обхвату пояса отримували стандартизованими методами. ІМТ розраховували як масу тіла в кілограмах, поділену на зріст у квадратних метрах. Окружність пояса вимірювали посередині між найнижчим ребром і поперековим хребтом. Вагу жиру в організмі визначали за допомогою аналізатора складу тіла Bodystat 1500 (Bodystat, Дуглас, Острів Мен). Відсоток жиру розраховували як масу жиру, поділену на загальну масу тіла (жир + нежирна маса).

Лабораторне психологічне стрес-тестування

Учасники проходили індивідуальне тестування в другій половині дня в лабораторії з контролем світла та температури. Після введення венозної канюлі в нижню руку для забору крові учасників збирали протягом 30 хвилин. Згодом вони виконали дві 5-хвилинні поведінкові завдання під тиском часу. Першим було комп’ютерне завдання втручання в кольорове слово, яке передбачало поступове представлення цільових кольорових слів, надрукованих у невідповідному кольорі. Завданням було натиснути клавішу комп’ютера, яка відповідала позиції внизу екрана кольорових назв, на якій друкувалось цільове слово. Другим завданням було публічне виступ. Учасникам був представлений гіпотетичний сценарій, в якому їх неправильно звинуватили у крадіжці та доручили виступити в їх захист. Їм сказали, що їх виступ буде знято на відео, а пізніше оцінюватимуть їх ефективність та плавність. Виконавши завдання, він відпочивав до кінця зустрічі. Один елемент за шкалою Лікерта використовувався для вимірювання суб’єктивного стресу на початку (в кінці періоду відпочинку), після кожного завдання, а потім через 45 хвилин після закінчення завдання; оцінка може коливатися від 1 (без напруги) до 7 (дуже висока напруга).

Серцево-судинні та нейроендокринні заходи

Статистичний аналіз

Суб'єктивні та біологічні реакції на завдання аналізували за допомогою дисперсійного аналізу багаторазових вимірювань. Там, де це було доцільно, застосовували сферичну корекцію Теплиці - Гейзера. Post hoc тести після значних основних ефектів проводили з найменшою суттєвою різницею в тесті. Зв'язок між біологічною реакцією та ожирінням аналізували за допомогою часткових кореляцій. Були проаналізовані три показники ожиріння: ІМТ, відсоток жиру в тілі та обхват талії. Були проаналізовані три аспекти біологічної відповіді: базові рівні, реактивність на стрес (обчислюється як зміна рівнів між вихідним рівнем та стресом) та відновлення стресу (зміна між вихідним рівнем та 45-хвилинним стресом). Вік, етнічна приналежність та статус куріння були включені як коефіцієнти у всі співвідношення. Крім того, кореляцію, що включає реакційну здатність та ефекти регенерації, перевіряли на базовий рівень відповідного біологічного показника. Враховуючи поперечний характер дослідження, для аналізу було обрано кореляційний, а не регресійний підхід. Зв'язок між реакцією на цитокіновий стрес та ожирінням було проілюстровано поділом зразка на третинну окружність талії. Повідомляється про середню відповідь цитокінів для кожного коваріату, скоригованого на третину.

Етика

Ми підтверджуємо, що під час цього дослідження було дотримано всіх чинних інституційних та державних норм щодо етичного використання добровольців-людей. Усі учасники дали свою поінформовану згоду, і дослідження було схвалено Комітетом з етики людських досліджень UCL/UCLH.

результат

Характеристика учасників

Характеристики вибірки наведені в таблиці 1. Жінки у цьому дослідженні були порівняно молодими, середній вік яких становив 21 рік. Більшість з них були білими некурящими і всі мали рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) у межах норми. Учасники в середньому не мали зайвої ваги. Однак існували великі індивідуальні відмінності у вимірах ожиріння: ІМТ учасників коливався від 18,4 до 34,0 кг м-2, відсоток жиру в організмі коливався від 10,140, ​​40%, а обхват талії становив від 57,0 до 95, 0 см.

Стіл в натуральну величину

Суб’єктивні та фізіологічні реакції на стрес

Детальна інформація про суб’єктивні та фізіологічні реакції учасників на стрес наведена в таблиці 2. Суб’єктивні показники стресу зростали під час виконання завдань і повертались до низьких рівнів під час відновлення, що опускалося нижче базового рівня через 45 хвилин після операції (Р 1 для збільшення на 203, 4 пг-мл -1 відразу після введення та від зниження 148, 1 пг мл-1 до збільшення 124,2 пг мл-1 через 45 хвилин після стресу. У невеликих завданнях спостерігалося невелике, але значне збільшення рівня лептину в пікових рівнях виявлено через 45 хвилин після стресу (Р 29 реакція на стрес IL-6 через 45 хвилин корелювала з лептином через 45 хвилин (r = 0,27, P = 0,049). Ця асоціація не залежала від вихідних концентрацій IL-6 у плазмі крові та ІМТ у плазмі крові) також позитивно корелювали з лептином у плазмі відразу після стресу (r = 0,30, P = 0,023) та через 45 хвилин після стресу (r = 0,32, P = 0, 020). Не було зв’язку між концентрацією будь-якого цитокіну в плазмі крові на схід значення.

Зв'язок між показниками ожиріння та фізіологічними реакціями на стрес

Зв'язок між показниками ожиріння та фізіологічними реакціями на стрес узагальнено в таблиці 3. Абсолютні рівні діастолічного АТ корелюють з ІМТ, відсотком жиру в організмі та базовим колом талії (r = 0,27-0,36, усі Р

стресові

Середній антагоніст рецепторів інтерлейкіну-1 у плазмі крові (IL-1Rα) через 45 хвилин після стресу щодо третинних кіл смуги. Значення скориговані з урахуванням віку, етнічної приналежності, куріння та вихідних рівнів IL-1Rα у плазмі крові. Тут є панелі помилок

Повнорозмірне зображення

Середній лептин у плазмі крові (трансформований квадратний корінь) відразу після стресу щодо третинної окружності пояса. Значення скориговані з урахуванням віку, етнічної приналежності, куріння та базової концентрації лептину. Тут є панелі помилок

Повнорозмірне зображення

Взаємозв'язок між реакціями цитокінів та швидкістю активації SNS та/або HPA

Збільшення рівня IL-6 у плазмі крові через 45 хвилин після стресу корелювало з реакцією на частоту серцевих скорочень через 45 хвилин (r = 0,42, P Важливо, що запальний процес при ожирінні найчастіше присутній у ВДА черевної порожнини, що конститутивно виражає ряд гострих Порівняно із загальним ожирінням, абдомінальне ожиріння сильніше пов’язане з рівнем циркулюючих запальних білків, таких як С-реактивний білок та фібриноген, а також активацією тромбоцитів, чутливою до запалення та перекисного окислення ліпідів у людини. Чому ми знаходимо більш сильний зв’язок між реакціями цитокінів та ожиріння живота.

На периферійному рівні ці цитокіни мають глибокий вплив на ліпідний обмін та адипогенез. Лептин є потужним стимулятором ліполізу та окислення жирних кислот у жировій тканині людини. Він також стимулює апоптоз жирової тканини, інгібує проліферацію перед адипоцитами та уповільнює стимульований інсуліном ліпогенез, зменшуючи активність ліпопротеїн-ліпази, ферменту, який має вирішальне значення для всмоктування жирних кислот та накопичення ліпідів у жировій тканині. 38, 39 Периферійні ефекти лептину можуть також опосередковуватися IL-1β, оскільки рецептори IL-1β та IL-1 експресуються в WAT людини, а IL-1β стимулює ліполіз та пригнічує ліпогенез та диференціацію адипоцитів у WAT in vitro. 40, 41, 42 Співвідношення IL-1Rα до IL-1β збільшується майже у п’ять разів у WAT у пацієнтів із ожирінням, що свідчить про те, що IL-1Rα може також сприяти ожирінню, інгібуючи периферичні ефекти IL-1β та лептину. Відповідно, IL-1Rα блокує інгібуючу дію IL-1 на адипогенез WAT in vitro 42, і миші, у яких відсутній ген IL-1Rα, значно легші, ніж миші дикого типу, зі зниженою масою жиру, пов’язаною з порушенням адипогенезу та збільшенням витрат енергії. 43

Відповідно до попередніх результатів, ми виявили позитивний зв’язок між порушенням відновлення діастолічного АТ після стресу та ожирінням. Також у будь-який момент часу спостерігався позитивний зв’язок між рівнем лептину та частотою серцевих скорочень, незалежно від вихідного частоти серцевих скорочень та ІМТ. Встановлено, що хронічна інфузія лептину стимулює симпатичний відтік до термогенних та нетермогенних органів гризунів та збільшує частоту серцевих скорочень та артеріальний АТ у тварин. Подібним чином багато перехресних клінічних досліджень виявили позитивні кореляційні зв'язки між рівнем лептину в крові та частотою серцевих скорочень та АТ у бідних та людей із ожирінням. 47, 48 Отже, не виключено, що спричинене стресом збільшення лептину може сприяти збільшенню серцево-судинного ризику, пов’язаного з абдомінальним ожирінням. 2

Недавні дані свідчать про те, що нейротептид Y (NPY) нейромедіатора може відігравати певну роль у зв'язку між стресом та ожирінням. У мишей стрес соціальної агресії посилював вивільнення NPY симпатичними нервами, що, у свою чергу, сприяло розвитку абдомінального ожиріння завдяки спеціально підвищеному регулюванню та активації рецепторів NPY (NPY2R) на черевній воді та стимулюючи ангіогенез, інфільтрацію макрофагів та диференціацію адипоцитів тканини. ці ефекти спостерігались лише у поєднанні зі стресом та дієтою з високим вмістом жиру. Оскільки NPY2R експресуються у ВАТ людини, було б цікаво додатково дослідити цей шлях у людей.

Цей тест був проведений на вибірці молодих, переважно білих жінок, і результати не можуть бути узагальнені для інших груп. Аналізи цитокінів проводили на зразках плазми натще, а дослідження на тваринах та людях свідчать про те, що прийом дієти з високим вмістом вуглеводів або жирів призводить до збільшення лептину в крові. Однак інші дослідження повідомляють лише про довготривалі дієтичні наслідки хронічного перегодовування. 38 У зв’язку з цим у день дослідження ми доручили учасникам уникати снідати з високим вмістом жиру та забезпечувати їх обідом з низьким вмістом жиру. Також відомо, що менструальний цикл впливає на рівень цитокінів. Однак відмінності в психофізіологічній реактивності на стрес у менструальному циклі дуже суперечливі, тому ми не перевіряли фазу циклу в цьому дослідженні. 50, 51

Наші результати показують, що запальні цитокіни відіграють важливу роль у взаємозв'язку між стресом та абдомінальним ожирінням. Подальша робота повинна додатково вивчити причинний напрямок цієї асоціації, а також потенційну роль харчових звичок та інших гормонів стресу, таких як NPY.