Рекомендувати документи
Проф. Д-р Джула Сабо, завідувач кафедри, професор
Фізіологія харчування
N. vagusfferens
Поживні речовини напруги 2
Периферійні регулятори харчування ● I. Гормони з жирової тканини ○ 1. Лептин (“лептос” - худий) Він має периферичну та центральну нервову систему. Кількість лептину, що циркулює, пропорційна кількості жиру ■ Периферійний ефект: ангіогенез, регуляція імунної функції (тимопоез, стимуляція цитокінів Th1) ■ Ефект центральної нервової системи: Лептин перетинає гематоенцефалічний бар’єр і зв’язується з рецептором лептину ( OB-Rb) в гіпоталамусі N ARC, PVN та VMN насіння зменшують споживання їжі та ↑ виділення енергії (анорексичний ефект) □ збільшує активність POMC/CART
♦ POMC → вивільнення α-MSH: α-MSH → пригнічує споживання їжі; ↑ виділення енергії ♦ КОШИК → пригнічує споживання їжі; ↑ вивільнення енергії 3
■ Пригнічує активність орексигенних нейронів NPY/AgRP □ Низький рівень лептину збільшує голод, збільшує споживання їжі та зменшує обмін речовин
■ Низький рівень лептину: голодування при втраті ваги та нервова анорексія. □ Відсутність циркулюючого лептину може призвести до гіперфагії та ожиріння
■ Високий рівень лептину: споживання їжі, запалення, лихоманка □ Високий рівень лептину у людей, що страждають ожирінням ♦ Порушення рецептора лептину та/або передача сигналу (резистентність) ♦ Порушення транспорту лептину через гематоенцефалічний бар’єр
■ Ген лептину є економним геном: він зберігає енергію на періоди потреби 4
○ 2. Адипонектин ■ Регулює енергетичний гомеостаз ■ Підвищує чутливість до інсуліну ■ Знижує експресію TNF-α-залежних молекул адгезії ■ Рівні адипонектину збільшують втрату ваги та зменшують ожиріння
○ 3. Резистин ■ Рівень резистину знижується із втратою ваги; підвищує резистентність до інсуліну при ожирінні та сприяє розвитку цукрового діабету
● II. Гормони підшлункової залози ○ 1. Інсулін - подібно лептину, довгостроковому регулятору енергії домогосподарства ■ Інсулін надходить у мозок за допомогою опосередкованого транспорту. Рецептор інсуліну в n ARC інгібує експресію NPY/AgRP і таким чином надає свій анорексичний ефект (зменшує споживання їжі та масу тіла) ■ Концентрація інсуліну в плазмі залежить від периферичної чутливості до інсуліну. Чутливість до інсуліну залежить від запасів жиру та розподілу жиру. Зниження чутливості до інсуліну пов’язане з розвитком ожиріння та цукрового діабету
○ 2. Поліпептид підшлункової залози (ПП) ■ Продукує: підшлункову залозу, товсту кишку і пряму кишку ■ Периферичний РР потрапляє в центральну нервову систему через навколошлуночкові органи; Зв’язування з рецептором Y4 зменшує гіпоталамусовий NPY, експресія мРНК орексину → зменшує споживання їжі та масу тіла □ PP, що вводиться в центральну нервову систему, має протилежний ефект (механізм:
○ 3. Амілін ■ Знижує споживання їжі, спорожнення шлунка через його рецептори в центральній нервовій системі (область пострема, гіпоталамус, лімбічна система)
N. vagusfferens
Сигнал ожиріння Кількість циркулюючого гормону пропорційна кількості жирових речовин, що напружують напругу 8
● III. Гормони шлунково-кишкового тракту ○ 1. Грелін ■ Крім центральної нервової системи, він виробляється в проксимальній частині ШКТ (шлунок, дванадцятипала кишка, клубова кишка, кишка і товста кишка) ■ Підвищує рівень гормону росту, АКТГ та пролактину ■ Єдиний циркулюючий орексигенний гормон. Підвищує апетит (стимулює передачу сигналів у нейронах NPY та AgRP) ■ Підвищує рівень ендоканабіноїдів гіпоталамусу ■ Рівень греліну в плазмі крові демонструє добові зміни; рівень греліну після їжі знижується □ Грелін плазми при анорексії ↑ → нормалізується при ожирінні □ Грелін плазми зменшується у людей, що страждають ожирінням, але збільшується після індукованої дієтою втрати ваги 9
Рівень греліну в плазмі (пг/мл)
Адаптивна реакція для запобігання переїдання (крім: синдрому Предера-Віллі або більш чутливих до греліну
○ 2. Холецистокінін (CCK): сигнал про насичення ■ Виробляється в дванадцятипалій кишці і перешкоджає надходженню їжі в організм. через блукаючий щури-нокаутери рецепторів CCK страждають ожирінням
○ 3. Пептид YY3-36 (PYY3-36) - NPY гомологічний на обох кінцях Tyr
■ PYY3-36 виникає в дистальній частині шлунково-кишкового тракту: в клубовій кишці, товстій кишці та прямій кишці (виробляється L-клітинами) ■ Периферичний ефект: зменшує спорожнення шлунка, секрецію підшлункової залози та шлункового соку; посилює поглинання рідини та електролітів в клубовій кишці; зменшує споживання їжі та масу тіла ■ Циркулюючий PYY a n. ARC та зв’язок блукаючого стовбура мозку (рецептор Y2) впливають на споживання їжі □ Інгібує NPY/AgRP та стимулює клітини POMC/CART
○ Продукти гормону попереднього проглюкагону ○ 4. Оксинтомодулін ■ Продукується L-клітинами кишечника, зменшує споживання їжі ■ Він також має ефект на центральну нервову систему
○ 5. Гукагоноподібний пептид-1 (GLP-1) ■ Виробляється L-клітинами кишечника, але також міститься в підшлунковій залозі та стовбурі мозку ■ Стовбуровий регулятор енергетичного гомеостазу ■ GLP-1 інгібує споживання їжі та збільшення ваги ■ Вплив інкретину: посилює інсуліну та зменшує дію глюкагону
GHS-R ASIC3 OB-Rb
CCK1-R 5-HT3-R Глюкоза
ASIC3 - кислотно-чутливий іонний канал 3 Вагусно аферентно експресовані рецептори 13
Мозковий стовбур s V ag u en s affer
LHA - бічний гіпталамус на ВМН. ventromedialis на DMN. dorsomedialis ПДВ - н. paraventricularis ARC - n. дугоподібний
Регулювання харчування центральної нервової системи ● I. Гіпоталамічні регулятори харчування ● Arcuatus Nucleus (nARC) ● 1. Орексигенна система ○ Нейропептид Y (NPY) ■ У n ARC, NPY з агутіподібним пептидом (AgRP) до найбільш поширеного орексу: □ рівні підвищуються під час голодування та греліну □ зменшуються під час дієти та прийому лептину, інсуліну та PYY3-36
■ Коекспресія NPY та AgRP становить 95% ■ NPY діє на рецептори Y1 та Y5
● 2. Анорексигенна система ○ Меланокортинова система ■ POMC та її продукти (α-MSH, ACTH та ін.) Expression Експресія гіпоталамусової POMC визначається поживним статусом: рівні POMC знижуються під час голодування; лептин і PYY336 стимулюють експресію POMC/CART
■ Меланокортиновий рецептор у PVN [MC-3R та 4R] ■ Ендогенний антагоніст рецептора меланокортину: AgRP
Система меланокортину: Агуті-подібний пептид є антагоністом рецептора MC-4
Поглинання енергії зменшується разом з Nucleus arcuatus
POMC Кокаїн та ампетаміну регульована стенограма
NPY Агуті-подібний пептид
Зберігання енергії зменшується
Жирова тканина Nucleus arcuatus
○ Транскрипт, що регулюється кокаїном та ампетаміном (CART) ■ Нейромедіатор пептиду в n ARC, який інгібує споживання їжі ■ Рівні зростають, коли вводять амфетамін або кокаїн - можливо, це пояснює ефект пригнічення апетиту двох препаратів ■ Сигнал “ситості” лептину ви можете бути посередником. ■ Рівень КАРТИ знижується при дефіциті їжі, але збільшується при периферичному введенні лептину
● II. Інші функції, пов’язані з гіпоталамусом ○ PVN ■ Інтеграція та передача сигналу меланокортину NPY/AgRP до інших областей мозку ■ Ендокринна система: CRH, TRH, OXT, AVP ■ Стимуляція серотонінових рецепторів - поглинання жиру ↓
○ DMN ■ Знайдено багато терміналів NPY та α-MSH від nARC ■ Поразки: гіперфагія
○ VMN ■ Містить багато чутливих до нейронів глюкози, гістаміну, DA, 5-HT та GABA ■ Поразки: гіперфагія та ожиріння 19
Бічний гіпоталамус ■ Містить орексигенні нейропептиди: □ Концентруючий гормон меланіну □ Орексин-А (гіпокретин) менш ефективний, ніж раніше, але впливає на сон
■ Він пов’язаний із цілою нервовою системою через свою вихідну та вхідну системи шляху ■ Поразка: зменшує масу тіла
Когнітивні процеси План дій Процес придбання їжі Сліди пам’яті: нагороджувальний, каральний
Рухова реакція Регулювання складних фізіологічних процесів, пов’язаних з харчуванням
Мозковий стовбур s V ag u en s affer
● III. Взаємозв'язок між харчуванням і системою посилення винагороди мозку ○ Опіоїди ■ Місцеве введення опіоїдів збільшує бажане споживання їжі (сахарози та жиру) ■ Антагоніст опіоїдів зменшує
○ Ендоканабіноїди ■ Ендоканабіноїди є орексигенними у PVN (рецептор CB1) ■ Ендоканабіноїди також є в адипоцитах → посилюють ліпогенез, викликають дисліпідемію та знижують чутливість до інсуліну ■ також мають антагоніст рецептора CB1 (протилежний ефект) Ріміоабант 23
● Регулювання харчування стовбуром мозку (короткочасне регулювання) ○ GLP-1- є регулятором стовбура мозку енергетичного гомеостазу ■ Його введення стримує споживання їжі та збільшення ваги
Орексигенні речовини Анорексигенні речовини
Довготривала регуляція Апетит
Короткотермінове регулювання Задоволення
Короткий зміст ● Регулювання маси тіла та енергетичного балансу: центри розтягування гіпоталамусу та стовбура мозку ○ Тривалий енергетичний гомеостаз (апетит та вивільнення енергії) регулюється гіпоталамусом (центр ожиріння) ■ Стан запасів жиру відчувається та регулюється циркулюючими лептином та рівень інсуліну
○ Короткотерміновий (харчування до харчування) (центр насичення) - центри стовбура мозку-кролика ■ Сигнали насичення з шлунка досягають гіпоталамусу через мозок кролика та інтегруються з тими, що надходять з жирових запасів тощо ■ GLKP, 1
● У разі схуднення - менш толерантна регуляція ○ Активація орексигенних (анаболічних) нейропептидів/інгібування анорексигенних (катаболічних) нейропептидів ■ Стимулює: інсулін, лептин та грелін ■ Підвищує NPY/AGRP та зменшує енергетичну сигналізацію системи меланокортину →, маса тіла нормалізується
● Збільшення ваги - толерантний регуляторний механізм ○ Стимуляція анорексигенних нейропептидів/пригнічення орексигенних нейропептидів ■ Зниження NPY/AGRP та посилення сигналізації системи меланокортину → негативний енергетичний баланс розвивається до нормального стану
○ Толерантний регуляторний механізм ■ Збільшення ваги пристосовує енергетичний гомеостаз до вищих значень маси тіла та рівня лептину (стійкість до лептину (?)) (Процес схожий на набуту резистентність до інсуліну) → ожиріння розвивається
● Енергетичний баланс ○ Анорексигенні нейропептиди активуються/орексигени пригнічуються при вживанні їжі ■ Стимулює фізіологічну кількість інсуліну та лептину в циркуляції
Енергетичний баланс Фізична активність Печінка - 27% Мозок - 19% М’язи - 18% Нирки - 10% Серце - 7% Інше - 19%
Термогенез v після їжі термогенез v тепловий ефект v. специфічний динамічний ефект
Фактори, що впливають на метаболізм 1. Вік 2. Харчування (динамічна дія білків) - термогенез 3. Температура тіла 4. Голодування, переїдання 1. Гормональні ефекти 6. Психіатричні, емоційні ефекти 7. Циркадний ритм, сон 8. Статті про задоволення
♀ - 1,66 Ккал/м2/год/10 років
Визначення маси жиру в організмі Вимірювання товщини шкірної складки - визначення підшкірного жиру (похибка 3-3,5%) Аналіз біоелектричного імпедансу Індекс маси тіла - ІМТ
Ожиріння - визначення ● Накопичення жиру в жировій тканині ● Ожиріння визнано окремою хворобою з 1984 року ● Визначення: індекс маси тіла (ІМТ = кг/м2) ■ Не підходить для спортсменів для культуристів
○ 20-25 ІМТ - ідеально ○ 25-29,9 ІМТ - надмірна вага
● Згідно з визначенням ВООЗ, ожиріння визначається як індекс маси тіла> 30 кг/м2 ○ 30-34,9 = Жир I (злегка жирний) ○ 35-39,9 = Жир II (сильно жирний) ○ 40 або більше = Жир III ( аномально жирний) 35
Вага тіла (кг) [Висота тіла (м)] 2
Ожиріння Надмірна вага Норма
Фактори, що беруть участь у розвитку ожиріння ● I. Генетичні порушення ○ Спадковість впливає на кількість жирових клітин, накопичення жиру та метаболічну активність - генетичні фактори складають приблизно 60-80% відповідають за це ■ Товсті батьки мають жирну дитину, навіть якщо вони виростають разом з прийомними батьками ■ Близнюки мають майже однакову масу тіла, незалежно від того, ростуть вони разом або окремо
● 1. Моногенні дефекти ○ пов’язані з лептином ■ Порушення гена лептину (рецесивний) □ гомозиготний (мутація зсуву рамки, ранній стоп-кодон; або місенс-мутація) та відома гетерозиготна форма уражена вісь
■ Мутація лептинових рецепторів людини (рецесивна) □ Гомозиготна мутація призводить до відсутності трансмембранної або внутрішньоклітинної частини рецептора □ Нормальний рівень лептину 10 х □ Раннє ожиріння (депривація їжі: агресія) □ Низький, гіпогонадизм, гіпотиреоз-гіпотиреоз □ Нормальна операція 39
У обох мишей немає лептинового (ob/ob) гена → лептин не виробляється → тварини страждають ожирінням; тварина праворуч отримує щоденну ін’єкцію лептину .
■ Мутація проопіомеланокортину (РОМС) (рецесивна) □ Жир □ Зниження активності надниркових залоз □ Руде волосся, чиста шкіра (α-MSH не впливає на MC1-R)
■ Мутація Prohormon Convertase 1 (PC-1) (рецесивна)
□ Мутація гетерозиготних сполук: високий рівень проінсуліну та РОМС □ Жир □ Гіпадреналізм, гіпогонадизм
■ Мутація рецептора меланокортину-4 (MC-4) (домінантна)
□ Найпоширеніша форма (0,5-1% дорослих, 6% ожиріння дітей) □ Жир, високий ріст high Нормальна функція надниркових залоз і статевих залоз
Інші генетичні мутації
■ Мутація фактора диференціювання адипоцитів ■ Мутація рецептора, що активується проліфератором пероксисоми, мутація гамма-рецептора (PPAR-γ) 41
● 2. Полігенні дефекти
○ Приблизно 25 ділянок і сотні генетичних маркерів в геномі людини можуть бути пов’язані з ожирінням ■ Ген ангіотензиногену (M235T) - ожиріння у жінок (2 покоління) ■ ГАМК-ген ■ Ген UCP-1 у коричневій жировій тканині
● 3. Вроджене ожиріння генетичного походження ○ Синдром Прадера-Віллі (хромосома 15)
■ Високий рівень греліну, ожиріння, первинний гіпогонадизм, розумова відсталість, черепно-лицьові аномалії
■ Ожиріння, пігментний ретиніт, полідактилія, розумова відсталість, гіпогонадизм, ниркова недостатність ■ Гени BBS кодують білок BBS ? 42
● II. Нейроендокринне ожиріння ○ Гіпоталамічна ■ Травма, пухлина, запалення
○ Гіпотиреоз ■ Жир, мікседема, непереносимість холоду, низький кров’яний тиск
Syndrome Синдром Кушинга ■ Бізонна шия, вугрі, гіпертонія, розтяжки, місячне обличчя
Syndrome Синдром полікістозу яєчників ■ Нерегулярні менструації, гірсутизм, резистентність до інсуліну
○ Гіперпафтиреоз ■ Ожиріння підвищує рівень ПТГ та вітаміну D або навпаки
○ Нестача гормону росту та статевих стероїдів ■ Помірний приріст ваги внаслідок старіння ■ Порушення осі гіпоталамус-гіпофіз збільшує рівень жиру та зменшує м’язову масу (саркопенія) □ РР зменшується з віком ♦ Добавки GH та нормальний рівень IGF-1 → менше жиру, більш нежирна тканина
□ Зміни рівня стероїдних гормонів ♦ Підвищення рівня кортизолу у обох статей ♦ Зниження тестостерону у чоловіків ♦ Зниження рівня естрогену у жінок
● III. Ожиріння внаслідок побічних ефектів ліків
● IV. Інша причина ○ Після відмови від куріння ○ Спосіб життя сидячи: телевізор/комп’ютер, чіпси ○ Харчові звички ■ Переїдання: енергетичні бомби (фаст-фуд, безалкогольні напої з фруктозою) 45
■ Науру (Мікронезія, Океанія) За одне покоління 2/3 населення страждає ожирінням, а 1/3 страждає на цукровий діабет; в даний час 50% населення (бережливий ген) ■ Гуру Валла (Камерун): передшлюбне ожиріння (19 кг за 5 місяців) ■ Сумо: прогресуюче гіперфагічне переїдання ■ Щипці та пожирачі □ Більше дрібних страв: зниження рівня холестерину та цукру в крові
○ Поведінкові, соціальні та психологічні фактори ■ Жінки середнього віку, які вічно харчуються ■ Пожирачі вночі ■ Сезонна депресія ■ Ожиріння частіше спостерігається у осіб із нижчою освітою
Види ожиріння Великі інсулінорезистентні адипоцити Інсулін-опосередкований антиліполіз
Невеликі адипоцити, що реагують на інсулін
Адренергічні рецептори ↑ Катехоламін-опосередкований ліполіз
Адипоцити, що продукують прозапальні цитокіни (атеросклероз) Високий ризик
Площа вісцерального жиру: 146 см 2 Площа підшкірного жиру: 115 см2
Площа вісцерального жиру: 60 см2 Площа підшкірного жиру: 190 см2
● Ожиріння яблучного типу (чоловічого та андроїдного типу) ○ Може спостерігатися переважно у чоловіків, а також у жінок ○ Ожиріння, розташоване переважно в животі - вісцеральний жир метаболічно активний: вивільнення жіночих катехоламінів вільних жирних кислот ○ Підвищений ризик розвитку ес
● Ожиріння у формі груші (жіночого/гінеоїдного типу) ○ Розташування: стегна, сідниці, стегна ○ Не настільки великі. ризик, як ожиріння у формі яблука ■ Ці жирові клітини легко засвоюють жир, але його важко вивільнити