REV CHIL OBSTET GINECOL 2004; 69 (4): 290-293
ОРИГІНАЛЬНІ РОБОТИ
Терапія метформіном та вагітність у пацієнтів із синдромом полікістозу яєчників
Марія С. Аріас Е. 1, Іван Рейд С. де О. 1, Марго Акунья С. М. 1, Уго Мустер О. 1
1 Акушерсько-гінекологічна служба, лікарня Сан-Хуан-де-Діос, Служба охорони здоров'я Західної столиці
Проспективне подальше дослідження у 15 пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) та гіперінсулінемією, які завагітніли при застосуванні метформіну та яких спостерігали до пологів. Десять продовжували приймати метформін під час вагітності до 14 тижнів та п'ять до 32 тижнів. У 5 пацієнтів, які застосовували препарат найдовше, гестаційний діабет не розвивався, на відміну від тих, хто приймав його до 14 тижнів, у яких гестаційний діабет розвивався у трьох із десяти. Ми не виявили абортів у цих пацієнтів, і вони не мали проблем із препаратом. Вад розвитку у новонароджених не було.
КЛЮЧОВІ СЛОВА: Синдром полікістозних яєчників, метформін, безпліддя, гестаційний діабет
Проспективне дослідження включало 15 недіабетичних жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), які зачали, приймаючи метформін, і народили живонароджених; з них 5 приймали метформін через 32 тижні та від 10 до 14 тижнів. У пацієнтів, яким вони витрачали більше часу на метформін 5, не розвивався гестаційний діабет, на відміну від якого вони приймали до 14 тижнів, у яких гестаційний діабет був у трьох із десяти. Ми не виявили абортів у жодного з наших пацієнтів і не представляли жодних проблем з ліками. Вад розвитку у новонароджених не було.
КЛЮЧОВІ СЛОВА: Синдром полікістозних яєчників, метформін, безпліддя, гестаційний діабет
ВСТУП
Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) вражає від 4 до 7% жінок репродуктивного віку (1, 2). Характеризується олігоаменореєю та клінічною та/або біохімічною гіперандрогенією, безпліддям та ожирінням, що часто асоціюється з резистентністю до інсуліну, що може вразити до 60% пацієнтів (3, 4, 5). В даний час існує консенсус щодо того, що для діагностики СПКЯ необхідні щонайменше два з наступних станів: ановуляція або нерегулярна овуляція, підвищений рівень андрогенних гормонів та/або збільшення яєчників з 12 і більше фолікулами в кожному (6).
На додаток до труднощів у досягненні вагітності, вони мають високий ризик переривання вагітності в першому триместрі, частота яких варіюється залежно від різних серій від 35 до 73% (3,4), що в 3-4 рази вище, ніж показники вагітності не мають СПКЯ, що оцінюється в 15%, залежно від віку та фертильності (7, 8), і зростає до 25% у випадках запліднення in vitro (9).
Деякі дослідники виявили підвищений рівень головного інгібітора фібринолізу, інгібітора плазміногенної активності (PAI-1) у жінок із СПКЯ з повторним абортом у першому триместрі (3, 10, 11, 12). Існує припущення, що ці високі рівні можуть спричинити ранні тромботичні явища та плацентарну недостатність у плаценті.
Відомо, що метформін знижує рівень PAI-1 і може пояснити зниження рівня абортів до рівня, подібного до загальної популяції, у першому триместрі жінок із СПКЯ, які застосовували цю терапію під час вагітності (3, 4).
Оскільки жінки СПКЯ зазвичай страждають ожирінням, інсулінорезистентністю та гіперінсулінемією, факторами ризику гестаційного діабету, у цій серії було виявлено збільшення цієї патології від 3,25% загальної популяції до 20 - 41% у пацієнтів із СПКЯ (13, 14), яка також зменшується до діапазонів, подібних до загальної популяції у жінок, які продовжують вживати метформін під час вагітності (15, 16).
Мета цього дослідження ґрунтується на великій літературі, спочатку анекдотичних, а потім пілотних дослідженнях, де метформін продовжував застосовуватися під час вагітності у пацієнтів із СПКЯ, які завагітніли під час лікування і які спостерігали зменшення кількості абортів у першому триместрі та гестаційного діабету. докази тератогенності.
МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ
Перспективне дослідження у пацієнтів із СПКЯ, що належать до відділу фертильності лікарні Сан-Хуан-де-Діос та з приватної практики авторів. СПКЯ визначали як пацієнтів з резистентністю до інсуліну (базальний інсулін натще більше 15 мг/дл та/або постнавантаження через 2 години більше 60 мг/дл) та овуляційним безпліддям (1-й або 2-й). У всіх пацієнтів були нормальні показники ТТГ, пролактину та 17 альфа-гідрокси-прогестерону, вони не страждали діабетом через попередній ТТГ. З серпня 2001 року по серпень 2003 року було набрано 15 пацієнтів, які відповідали вимогам і які завагітніли схемою прийому метформіну в дозі 850 мг кожні 12 годин самостійно або шляхом додавання у пацієнтів, які не овулювали, кломіфен цитрату в дозі 50 при 100 мг протягом 5 днів, до 6 послідовних циклів. Застосування метформіну в тій же дозі продовжували до 14 тижнів вагітності у 10 пацієнтів та до 32 тижнів у 5 пацієнтів (довільно) (таблиці I та II).
ПЕРИНАТАЛЬНИЙ РЕЗУЛЬТАТ 10 ПАЦІЄНТІВ, ЩО ВИКОРИСТОВУВАЛИ МЕТФОРМІН
ДО 14 ТИЖНІВ ГЕСТАЦІЙНОГО ВІКУ
З 15 пацієнтів із СПКЯ, які завагітніли, 11 страждали ожирінням з індексом маси тіла або ІМТ (індексом маси тіла) більше 30, 2 мали надлишкову вагу (ІМТ: 26,7 та 29,6), а двоє були нормальними (ІМТ: 22,7 та 22,8 ) (Таблиці I та II). Лише 5 пацієнток мали вагітність без патологій. Решта 10 представлені: артеріальна гіпертензія 5; Передчасні близнюки 1; 3 гестаційний діабет, і одному з них потрібен інсулін, і всі вони мають хороший метаболічний контроль. Середній вік становив 31 рік (діапазон: 26-35 років). Було 7 новонароджених із 75-м процентилем ваги або більше (включаючи 1 з двійнят); 7-й у 50-му процентилі (включаючи 1 для близнюків) та 1 новонародженого із затримкою внутрішньоутробного розвитку у 5-му процентилі ваги для гестаційного віку.
ПЕРИНАТАЛЬНИЙ РЕЗУЛЬТАТ 5 ПАЦІЄНТІВ, ЩО ВИКОРИСТОВУВАЛИ МЕТФОРМІН ДО 32 ТИЖНІВ ГЕСТАЦІЙНОГО ВІКУ
Десять вагітних жінок приймали метформін до 14 тижнів, у 4 був високий кров'яний тиск, у 3 розвинувся гестаційний діабет і у 1 був необхідний інсулін. З 5 пацієнтів, які застосовували препарат до 32 тижня, у 2 був високий кров’яний тиск і гестаційний діабет відсутній. Було проведено 8 кесаревих розтинів та 7 вагінальних пологів. Усі новонароджені мали оцінку за шкалою Апгар 8 і більше на 1 хвилині та на 5 хвилинах життя. У одного була гіпоглікемія новонароджених, син матері, яка потребує інсуліну.
Як було встановлено в літературі (3, 17), пацієнтки з СПКЯ, які завагітніли і продовжували вживати метформін, лише близько 10% мали аборти в порівнянні з відсотком, близьким до 50% у тих, хто його не застосовував (3, 4 ). Однак є дослідження (18), яке говорить про 35% вагітних із СПКЯ, які зробили аборт і приймали метформін. У наших пацієнтів ми не робили абортів. У чилійському дослідженні, в якому метформін застосовували у пацієнтів із СПКЯ, які бажали вагітності, 3 з 11 завагітніли, застосовуючи лише метформін, один із трьох перерваний на 8 тижні; не показано застосування метформіну під час вагітності (19).
Щодо гіпертонії у вагітних із СПКЯ, одне дослідження (20) повідомило про вищу поширеність артеріальної гіпертензії та вищу неонатальну смертність у пацієнтів, які приймали метформін під час вагітності, але пацієнти, які застосовували метформін у цьому дослідженні, страждали ожирінням і мали старший вік, ніж пацієнти контрольної групи, як зазначають Harborne et al (21). У недавньому звіті (4) не описуються проблеми новонароджених при 33 пологах жінок, які приймали метформін протягом усієї вагітності, спостерігаючи більший зріст при спостереженні за новонародженими до шестимісячного віку, з розвитком моторики та нормальний соціальний. У наших пацієнтів ми виявили гіпертензію
артеріальний тиск у 2 з 5, які застосовували метформін до 32 тижнів, і у 4 з 10, які приймали лише до 14 тижнів, включаючи вагітність подвійною (у пацієнтів із СПКЯ виявлено 9% багатоплідної вагітності порівняно з 1% загальна сукупність) (13). Рандон та співавт. (14) виявили, що пацієнти з СПКЯ як такі мають більшу кількість гіпертонії під час вагітності.
Що стосується великої кількості патологій вагітності у цих пацієнтів, ми хочемо зазначити, що вони майже всі страждали ожирінням (середній ІМТ 33), і що вони також мали високий середній вік 31 рік, що пояснює більшу поширеність патологій.
Як уже згадувалося, високий рівень гіпофібринолітичного ПАІ-1 був виявлений у жінок із СПКЯ проти здорових жінок (3, 11, 12), а оскільки метформін є ефективним препаратом як для лікування ендокринних, так і метаболічних відхилень при СПКЯ, зменшення гіперінсулінемії та рівня андрогену (5, 22), можна думати, що ці дії сприяють зменшенню абортів у першому триместрі та гестаційного діабету, а також можливої травми при пологах у народжених від діабетичних матерів гестаційного періоду, а також кесаревого розтину та довготривалого новонародженого ускладнення (15, 23, 24).
За даними Управління з контролю за продуктами та лікарськими речовинами метформін класифікується як препарат класу В (3), незважаючи на це обговорювалось його застосування під час вагітності з огляду на потенційний теоретичний ризик лактатного ацидозу (3/100 000 випадків), що не було виявлено до огляду, зробленого нами.
Ми вважаємо, як і Glueck et al (3, 15), що зручно застосовувати метформін під час вагітності пацієнтам із СПКЯ, оскільки він зменшує шанси викидня та гестаційного діабету.
БІБЛІОГРАФІЯ
1. Асунсьйон M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale. Проспективне дослідження поширеності синдрому полікістозних яєчників у невідібраних кавказьких жінок з Іспанії. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (7): 2434-8. [Посилання]
два. Lobo RA, Carmina E. Важливість діагностики синдрому полікістозних яєчників. Ann Intern Med 2000; 132 (12): 989-93. [Посилання]
3. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Продовження метформіну протягом всієї вагітності у жінок з синдромом полікістозних яєчників безпечно зменшує спонтанні аборти в першому триместрі: пілотне дослідження. Фертил Стерил 2001; 75 (1): 46-52. [Посилання]
Чотири. Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Результати вагітності серед синдрому полікістозних яєчників, які отримували метформін. Hum Reprod 2002; 17 (11): 2858-6. [Посилання]
5. Moghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Perrone F, Caputo M. Вплив метформіну на клінічні особливості, ендокринні та метформиноболітні проліли та чутливість до інсуліну при синдромі полікістозних яєчників: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване 6-місячне дослідження після чого проводиться відкрита, довгострокова клінічна оцінка. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (1): 139-46. [Посилання]
6. Роттердамська ESHRE/ASRM-спонсорована група з питань консенсусу PCOS. Переглянутий консенсус 2003 року щодо діагностичних критеріїв та довгострокових ризиків для здоров’я, пов’язаних із синдромом полікістозу яєчників. Fertil Steril 2004; 81 (1): 19-25. [Посилання]
7. Nybo AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Вік матері та втрата плода: дослідження, пов’язане з реєстром населення. BMJ 2000; 320: 1708-12. [Посилання]
8. Сірий RH, WU LY. Підплідність та ризик спонтанного аборту. Am J Public Health 2000; 90 (9): 1452-4. [Посилання]
9. Balen AH, Tan SL, MacDougall J, Jacobs HS. Частота викиднів після запліднення in vitro збільшується у жінок з полікістозом яєчників і відтворюється шляхом десенсибілізації гіпофіза бусереліном. Hum Reprod 1993; 8 (6): 959-64. [Посилання]
10. Веласкес Е.М., Мендоса С.Г., Ванг П, Глюек С.Дж. Терапія метформіном пов’язана із зниженням плазмового інгібітора активатора плазміногену-1, ліпопротеїну (а) та рівня імунореактивного інсуліну у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників. Метаболізм 1997; 46 (4): 454-7. [Посилання]
одинадцять. Glueck CJ, Wang P, Fontaine RN, Sieve-Smith L, Tracy T, Moore SK. Активність інгібітора плазміногену-активатора: незалежний фактор ризику високого рівня викидня під час вагітності у жінок із синдромом полікістозу яєчників. Метаболізм 1999; 48 (12): 1589-95. [Посилання]
12. Atiomo WU, Bates SA, Condon JE, Shaw S, West JH, Prentice AG. Система активатора плазміногену у жінок із синдромом полікістозу яєчників. Фертил Стерил 1998; 69 (2): 236-41. [Посилання]
13. Mikola M, Hiilesmaa V, Hailttunem M, Suhonen L, Titinen A. Акушерські результати у жінок з синдромом полікістозних яєчників. Hum Reprod 2001; 16 (2): 226-9. [Посилання]
14. Радон П.А., МакМахон М.Дж., Мейєр В.Р. Порушення толерантності до глюкози у вагітних із синдромом полікістозу яєчників. Obstet Gynecol 1999; 94 (2): 194-7 [Посилання]
п’ятнадцять. Glueck CJ, Wang P, Kobayashi S, Phillips H, Sieve-Smith L. Терапія метформіном протягом всієї вагітності зменшує розвиток гестаційного діабету у жінок із синдромом полікістозу яєчників. Фертил Стерил 2002; 77 (3): 520-5. [Посилання]
16. Glueck CJ, Goldenberg N, Wang P, Loftspring M, Sherman. Метформін під час вагітності знижує інсулін, резистентність до інсуліну, секрецію інсуліну, вагу, тестостерон та розвиток гестаційного діабету: проспективна поздовжня оцінка жінок із синдромом полікістозних яєчників від попереднього зачаття протягом усієї вагітності. Hum Reprod 2004; 19 (3): 510-12. [Посилання]
17. DJ Jakubowicz, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Вплив метформіну на ранню втрату вагітності при синдромі полікістозу яєчників. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (2): 524-9. [Посилання]
18. Херд М.Дж., Пірс А, Карсон С.А., Бастер Дже. Вагітності після застосування метформіну для індукції овуляції у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників. Фертил Стерил 2002; 77 (4): 669-73. [Посилання]
19. Caro C, Fuherer J, Sáez R, Rubio V, Moreno L, Cumsille M.Вплив метформіну на асоційований з резистентністю до інсуліну синдром полікістозу яєчників. Rev Chil Obstet Ginecol 2002; 67 (1): 34-40. [Посилання]
двадцять. Hellmuth E, Damm P, Molsted_Pedersen L. Пероральні гіпоглікемічні засоби при 118 діабетичних вагітностях. Діабет Мед 2000; 17 (7): 507-11. [Посилання]
двадцять один . Harborne L, Fleming R, Lyall H, Norman J, Sattar N. Описовий огляд доказів використання метформіну при синдромі полікістозних яєчників. Lancet 2003; 361 (9372): 1894-901. [Посилання]
22. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Tsianateli T, Bergiele A. Терапевтичний вплив метформіну на резистентність до інсуліну та гіперандрогенію при синдромі полікістозу яєчників. Eur J Endocrinol 1998; 138 (3): 269-74. [Посилання]
2. 3. Hod M, Bar J, Peled Y, Fried S, Katz I, Itzhak M. Протокол ведення передпологового періоду: терміни та спосіб пологів у жінок з гестаційним діабетом. Догляд за діабетом 1998; 21 (додаток 2): B113-7. [Посилання]
24. Persson B, Hanson U. Неонатальні захворювання при гестаційному цукровому діабеті. Догляд за діабетом 1998; 21 (Додаток 2): B79-84. [Посилання]
Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, підпадає під ліцензію Creative Commons
Роман Діас # 205, кв. 205, Провіденсія
Тел .: (56-2) 22350133
Факс: (56-2) 22351294