Нефрологія - офіційне видання Іспанського товариства нефрології. Журнал публікує статті про основні або клінічні дослідження, пов’язані з нефрологією, високим кров’яним тиском, діалізом та трансплантацією нирок. Журнал відповідає положенням системи рецензування, завдяки чому всі оригінальні статті оцінюються як комітетом, так і зовнішніми рецензентами. Журнал приймає статті, написані іспанською або англійською мовами. Нефрологія відповідає стандартам публікацій Міжнародного комітету редакторів медичних журналів (ICMJE) та Комітету з етичних публікацій (COPE).

Індексується у:

MEDLINE, EMBASE, IME, IBEC, Scopus та SCIE/JCR

Слідкуй за нами на:

Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

перспектив

Аутосомно-домінантна полікістозна хвороба нирок (ADPKD) є поширеною причиною ШОЕ у дорослих. В даний час він не має конкретного лікування, але останніми роками було досягнуто значного прогресу у розумінні процесу цитогенезу та у розумінні патогенезу захворювання. Є чіткі докази, що підтверджують переважну роль проліферації клітин епітелію, секреції трансепітеліальної рідини та ремоделювання позаклітинного матриксу. На основі цих доказів та використання прогресування ниркового об’єму як параметра ефективності, різні терапевтичні підходи тестуються на ADPKD (Таблиця I).

ФЕНОТИПІЧНІ ЗМІНИ ПОЛІХИСТИЧНОЇ ЕПІТЕЛІЙНОЇ КЛІТИНИ, ЯКІ СКЛАДУЮТЬ НОВІ ТЕРАПЕВТИЧНІ ЦІЛІ

Зміни, описані в полікістозній епітеліальній клітині, множинні, незважаючи на це, ще багато чого слід знати. Ми зосередимося лише на тих змінах, які призводять до терапевтичних можливостей.

Поліцистини 1 і 2 (PQ1, PQ2) були, серед іншого, розташовані в первинних війках. Було припущено, що ці вії діють як датчики потоку в ниркових канальцях, і у відповідь на потік викликають приплив кальцію в клітину, опосередкований PQ2, який діє як катіонний канал. Аномальний PQ2 (або аномальний PQ1, зумовлений взаємодією між ними) призведе до зменшення внутрішньоклітинного кальцію. З іншого боку, це свідчення того, що рівень цАМФ підвищений при цій хворобі. Низький внутрішньоклітинний кальцій може спричинити проліферативну реакцію на підвищений рівень цАМФ, який діє як антипроліферативний препарат у нормальній епітеліальній клітині. Також було показано, що підвищений цАМФ відіграє важливу роль у секреції рідини. PQ1 зв'язується з білками G, які зазвичай діють на рецептори, пов'язані з білками, функція яких полягає в інгібуванні цАМФ. Отже, дефіцит PQ1 або аномальний PQ1 зумовлюють збільшення цАМФ. Цей цАМФ сприяє міграції аквапорину 2 до апікальної мембрани за допомогою різних механізмів, збільшуючи осмотичну проникність мембрани 1 (рис. 1).

У ADPKD існує ранній дефект концентрації до розпаду нирок цистами, який, як вважають, обумовлений неадекватною транслокацією аквапорину 2 до апікальної мембрани, ймовірно вторинним до дефекту деполімеризації F-актину. Wang X et та ін., показали шкідливу роль вазопресину в полікістозі нирок. Використання щурів-нокаутів для гена вазопресину та схрещування їх з полікістозними щурами показало, що полікістозні щури без вазопресину практично не розвивають захворювання, тоді як якщо їм вводять екзогенний вазопресин, у них розвивається полікістоз 2. Це спостереження підтверджує ключову роль вазопресину в цистогенезі.

З іншого боку, було показано взаємодію між PQ1 і туберином.Туберин - це білок, кодований геном TSC2, що викликає одну з 2-х форм туберкульозного склерозу. Здається, PQ1 регулює mTOR (ссавців-мішень рапаміцину) через MAP та Ser кінази 3. mTOR стимулює ріст і проліферацію клітин, а з іншого боку, інгібування mTOR сприяє апоптозу. Комплекс туберїн-гамартин (білок, кодований геном TSC1) утримує mTOR інгібованим. Є дані, що свідчать про те, що PQ1 взаємодіє з туберином, а також безпосередньо з mTOR. Таким чином, порушення функції PQ1 призведе до активації mTOR. Клітини ниркового епітелію демонструють високу активність mTOR у постнатальному розвитку, тоді як він практично неактивний у зрілому віці, активуючись лише у випадках «відновлення» нирок (наприклад, компенсаторна гіпертрофія нирок, ниркова непрохідність). Демонстрація активації mTOR в полікістозних нирках свідчить про те, що це безперервний «марний» механізм відновлення, що сприяє відкладенню позаклітинного матриксу, проліферації та фіброзу. .

ОБ'ЄМ НИРКИ ЯК ВИМІР ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ ПКРАД

Повільне погіршення функції нирок при ADPKD, а також ймовірна неефективність лікування у запущених фазах ниркової недостатності зробили необхідним підтвердити об'єктивний показник прогресування захворювання. З цією метою NIH спонсорував велике багатоцентрове північноамериканське дослідження: CRISP (Консорціум для досліджень радіологічної візуалізації ПКД). Найрелевантнішим результатом стало свідчення того, що МРТ є найкращою методикою для оцінки змін кістозного та ниркового об’єму при цьому захворюванні у випадку коротких періодів спостереження. Було виявлено, що швидкість "зростання" нирок залишається незмінною для даного пацієнта, що у даному віці пацієнт із більшими нирками прогресує швидше, і що об'єм нирок більше 750 куб. См є поганим прогностичним фактором для прогресування захворювання 5, 6 .

Антагоністи рецепторів вазопресину

V2-рецептори розташовані на базолатеральній мембрані основних клітин у кінцевій частині дистального канальця та вздовж збірної протоки. Ці рецептори приєднані до білка G, який стимулює вироблення цАМФ.

Вплив вазопресину через V2-рецептори на рівні цАМФ епітеліальних клітин від збірних проток, разом із цитогенним ефектом цАМФ, призвели до ідеї лікування полікістозних тваринних моделей антагоністами V2-рецепторів вазопресину. Спочатку антагоніст V2: OPC-31260 використовувався на тваринних моделях домінантного, рецесивного та нефроноптизного полікістозу із обнадійливими результатами. Згодом антагоніст OPC-41061 (Толваптан) був використаний у щурів РСК, який мав найбільшу спорідненість з рецепторами V2 людини. Показано, що він є високоефективним у зниженні рівня цАМФ, маси нирок, кістозного об’єму, фіброзу, а також апоптотичних та мітотичних показників. Оскільки в печінці не було рецепторів V2, поліпшення кістозної хвороби печінки не спостерігалося 8 .

У дослідженні фази IIb у пацієнтів з полікістозом із нормальною функцією нирок була продемонстрована відмінна переносимість та ефективність при дозах від 60 до 480 мг на день 9. Обсяг діурезу, частота ніктурії, 24-годинна осмолярність сечі та натріємія корелювали з дозою введеного Толваптану.

В даний час триває клінічне випробування TEMPO III/IV (Ефективність та безпека Толваптану при лікуванні полікістозу нирок та його наслідки). Мета - побачити вплив на обсяг нирок, виміряний за допомогою МРТ, через 3 роки лікування із збільшенням дози з 60 до 120 мг Толваптану. Дослідження є багатоцентровим (125 лікарень у Європі, Північній та Південній Америці, Австралії та Японії) і планує набрати 1500 дорослих пацієнтів (віком від 18 до 50 років) із швидкістю клубочкової фільтрації понад 60 мл/хв та свідченням швидкого прогресування захворювання (об'єм нирок> 750 куб. см). Перше включення відбулось у березні 2007 року, і очікується, що закінчиться в 2011 році. Іспанія була виключена з цього клінічного випробування через незгоду лабораторії промоутерів (OTSUKA) з юридичним аспектом клінічних випробувань у нашій країні.

Аналоги соматостатину

Соматостатин - це 14 амінокислотних циклічних пептидів, що секретуються D-клітинами острівців підшлункової залози, шлунково-кишкового тракту, нервової системи та щитовидної залози. Докази того, що соматостатин знижує цАМФ, разом із спостереженням зменшення розміру нирок у пацієнта з полікістозом з аденомою гіпофіза, який отримує соматостатин, свідчать про його можливу корисність при ADPKD 10. На відміну від антагоністів вазопресину, аналоги соматостатину дійсно впливають на полікістоз печінки.

У дослідженні Ruggeneti et al., 12 пацієнтів продемонстрували чітку ефективність лікування октреотидом для зменшення обсягу нирок 10 .

В даний час проводяться 2 клінічні випробування з октреотидом: фаза III в Інституті Маріо Негрі для оцінки ефективності уповільнення погіршення стану нирок та фаза II/III у клініці Мейо для оцінки ефективності масивної полікістозної хвороби печінки.

Інгібітори MTOR

Завдяки доказам активації mTOR в полікістозних клітинах, інгібітори цієї молекули стали привабливим терапевтичним варіантом для ADPKD.

Сиролімус - це макроциклічний лактон, виділений із Streptomyces hygroscopicus, розроблений як імунодепресивний засіб для профілактики відторгнення органів у дорослих пацієнтів із низьким та середнім імунологічним ризиком, які отримують трансплантацію нирки.

Еверолімус - це макролідний антибіотик, який зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP, інгібуючи mTOR. Це перорально активне похідне сиролімусу, з меншим періодом напіввиведення та більшою біодоступністю.

Як сиролімус, так і еверолімус пригнічують ріст і проліферацію клітин, одночасно посилюючи апоптоз, інгібуючи опосередкований mTOR каскад сигналів. Ці препарати, спочатку використовувані для профілактики відторгнення, вводяться при лікуванні деяких гломерулонефритів, пухлин, рефрактерного увеїту та як покриття стентів для запобігання коронарному рестенозу. Нещодавно була опублікована ефективність інгібіторів mTOR для зменшення об’єму нирок на мишачих моделях полікістозу. Зниження обсягу нирок власних нирок також було продемонстровано у пацієнтів з полікістозною трансплантацією, які отримували Сиролімус 3. У дослідженнях на тваринних моделях спостерігалася втрата ваги при застосуванні високих доз сиролімусу. Як і аналоги соматостатину, інгібітори mTOR також діють на печінку. Нещодавно Qian Q та співавт. Продемонстрували ефективність сиролімусу у зменшенні об'єму печінки у трансплантованих пацієнтів з полікістозом, які отримували сиролімус, хоча вони не виявили суттєвих відмінностей щодо об'єму нирок 13 .

В даний час проводяться 3 клінічні випробування із сиролімусом для уповільнення прогресування захворювання нирок: фаза I та II в клініці Клівленда (30 пацієнтів), фаза III в університеті Цюріха (100 пацієнтів), фаза II в інституті Маріо Негрі (16 пацієнтів) та один з еверолімусом, спонсорованим Novartis, Німеччина (430 пацієнтів).

З огляду на докази того, що первинна дисфункція війки, здається, бере участь у регуляції клітинного циклу, аномалії білків, розташованих у війці або центріолі, можуть впливати на клітинний цикл та проліферацію, породжуючи полікістоз 20-22. Терапевтичне втручання на цьому рівні клітинного циклу може бути ефективним при полікістозі. Буканов Н.О. та співавт., Продемонстрували, що росковітин (CYC202), інгібітор циклінозалежної кінази, уповільнює прогресування полікістозу у мишей JCK та CPK 23. Лікування імпульсами цього препарату досягає тривалого ефекту, зупиняючи клітинний цикл, пригнічуючи транскрипцію та уповільнюючи апоптоз. Подібним чином ця ефективність була продемонстрована при цистах, що походять з будь-якого сегмента нефрона, на відміну від антагоністів V2, які діють на збірний проток.

Цікаво, що було показано, що росковітин знижує цАМФ і аквапорин 2, тим самим посилюючи їх дію при полікістозі нирок.

В даний час цей препарат застосовується в клінічних випробуваннях як протипухлинний препарат у дозах, вищих, ніж ті, що оцінюються при полікістозі.

Дрібні молекули

Це нові, дуже перспективні препарати з можливістю лікування деяких захворювань поки без лікування.

О. Ібрагімов-Бескровна та співавт., Продемонструйте роль PQ1 у міжклітинному сполученні та за допомогою клітинних культур ниркових канальців ідентифікуйте дрібні молекули, які вибірково інгібують цистогенез, не інгібуючи тубулогенез. Необхідно вивчити справжню корисність цих малих молекул, кандидатів для поліпшення прогнозу ADPKD 20 .

Leuenroth SJ та співавт. Нещодавно продемонстрували корисність триптоліду для лікування ADPKD 24. Це традиційна китайська трава, яка впродовж століть використовувалася в неопластичних та аутоімунних процесах: було показано, що триптолід індукує апоптоз і зупиняє ріст клітин залежно від концентрації, яку він досягає у бажаній клітинній лінії. Він також працює, пригнічуючи багато білків, які беруть участь у запальних процесах та рості клітин. Автори демонструють ефективність триптоліду у збільшенні вивільнення кальцію через PQ2, зупинці росту клітин та зменшенні прогресування полікістозу на тваринній моделі.

У цій роботі слід виділити два багатообіцяючі факти: можливе використання триптоліду як добре переносимого лікування при ADPKD та, з іншого боку, свідчення того, що вивільнення кальцію, опосередковане PQ2, може бути терапевтичною мішенню, особливо для малих молекул.

Інгібітори VEGF

Спочатку фактор росту судинного ендотелію (VEGF) був описаний як специфічний фактор росту ендотелію, який сприяє васкулогенезу, ангіогенезу та збільшує проникність судин. Нещодавно було описано існування рецепторів цього фактора в клітинах канальцевого епітелію. Tao Y та ін., Показали, що інгібування VEGF з рибозимами на мишачій моделі ADPKD (Han: SPRD) затримує полікістоз 25 .

Інгібітори EGFR

Показано, що при ADPKD відбувається активація рецептора епідермального фактора росту (EGFR), що сприяє проліферації клітин та цистогенезу. Ця ж група дослідників показала суперечливі результати, залежно від типу використовуваної мишачої моделі, з інгібіторами EGFR. У щурів Han/SPRD вони були ефективними 26, тоді як їх ефект досить шкідливий у щурів CPK 27. Здається, що цАМФ збільшується у збірці клітин протоки у цих щурів. Тому цей терапевтичний підхід все ще перебуває на початковій фазі досліджень.

Кращі знання ADPKD дозволяють пропонувати нові препарати, які можуть покращити природний перебіг захворювання. У будь-якому випадку, на додаток до їх ефективності, яку потрібно перевірити, залишається відповісти на багато питань: Чи всі препарати будуть корисними як для пацієнтів з PKD1, так і з PKD2? Чи слід лікувати лише тих осіб, у яких є ознаки росту нирок? лікування протягом усього життя або, можливо, коротке лікування може надовго захистити від росту та розмноження кістоз? У якому віці або на якій фазі захворювання слід розпочинати лікування? відповідна комбінація препаратів для лікування системних проявів захворювання? можливо, що антагоністи V2 з часом втрачають свою ефективність через знижену регуляцію рецепторів V2? Чи прийнятна токсичність деяких препаратів у молодих людей?

На всі ці питання потрібно відповісти, перш ніж ми почнемо лікувати пацієнтів з ADPKD. Отже, перспектива лікування такої руйнівної хвороби нирок, як ADPKD, обнадіює, але ми повинні бути обережними і не починати лікування препаратами, ефективність, показання та безпека яких не доведено для цього конкретного захворювання.

Нарешті, наша спеціальність повинна привітати себе з тим, що вона зіткнулася з фантастичним прикладом перекладу базових досліджень у клінічні випробування та у високоімовірну ефективну терапію ADPKD.

Росер Торра є членом Незалежного комітету з моніторингу даних дослідження TEMPO 3⁄4 та REDINREN (ISCIII).