Цей повний текст є відредагованою та доопрацьованою стенограмою лекції, прочитаної в курсі оновлення фармакології, організованому Medwave Limited Training та Тренінговим відділенням лікарні Падре Хуртадо з 9 по 30 червня 2003 р. Директор курсу: д-р Хуан Дієго Майя.

стійкого стану

Процеси елімінації лікарського засобу включають дві фізіологічні ситуації: біотрансформацію та виведення. Біотрансформація переважно відбувається в печінці, але не виключно, оскільки кишечник, плацента та легені можуть брати участь у цьому процесі, метою якого є ферментативна трансформація будь-якої екзогенної для організму речовини у водорозчинні метаболіти для полегшення ниркової екскреції. жиророзчинний препарат, тим довше він буде залишатися в організмі. Наприклад, фосфорорганічний інсектицид ДДТ настільки розчинний у жирах, що залишається в печінці, не піддаючись метаболізму, тому не усувається.

Водорозчинний препарат можна фільтрувати або виділяти на рівні ниркових канальців, і коли він досягає сечі, він не реабсорбується, тому виводиться. Ферментативна трансформація у водорозчинні метаболіти може спричинити фармакологічно активні метаболіти; Наприклад, період напіввиведення діазепаму становить 36 годин, але він також має активний метаболіт, період напіввиведення якого становить 100 годин, тому цей метаболіт також повинен метаболізуватися на рівні печінки, щоб ефект препарату припинився. Коли пацієнт проковтує гостру передозування ацетамінофену, вона руйнує запаси глутатіону в печінці, що призводить до утворення токсикологічно активних метаболітів, що викликають гострий некроз печінки. Решта ліків та їх метаболіти інактивуються в печінці (рис. 1).

Фігура 1. Ліквідація наркотиків. Незворотне виведення препарату з організму усіма шляхами.

Метаболізм - це послідовний процес, який відбувається у дві фази, де беруть участь дві ферментні групи. Під час ферментативної фази I обробки препарати стають високореактивними речовинами; тут печінковий цитохром Р-450 відіграє фундаментальну роль. Реакційноздатне полярне похідне фази I буде субстратом для ферментів фази II, в якому воно може проходити процеси глюкуронізації, ацетилювання та метилювання, крім додавання амінокислот або глутатіону. Коли реакційноздатний лікарський засіб кон’югується з однією з цих молекул, він втрачає реакційну здатність та ліпорозчинність, тобто стає водорозчинною речовиною, яку легко усунути. Є ліки, які не метаболізуються, наприклад, пеніцилін, який виводиться з організму під час надходження. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) виводяться у 98% без змін, і саліцилати можуть зазнати певного ступеня глюкуронізації (рис. 2)

Малюнок 2. Фази метаболізму ліків.

Цитохром Р-450 - це набір білків з окисною ферментативною активністю, які розташовані в гладкій ендоплазматичній сітці (мікросомах) гепатоциту. Ця система є неспецифічний і легко індуцибельна, тобто його активність зростає в присутності речовини; Ось чому пацієнту, який паліть, потрібна більша кількість амінофіліну, ніж пацієнту, який не курить, через те, що у них індукуються ферменти печінки. У свою чергу, цитохром Р-450 є потенційно можливим насичений, тому що існує кінцева кількість ферменту; це означає, що якщо додати надлишок речовини, система стає насиченою. Це також легко неможливий; Наприклад, еритроміцин здатний інгібувати ферменти печінки, які метаболізують цизаприд, препарат, який лише має серцеву токсичність, саме тому комбінація цизаприду та еритроміцину не повинна застосовуватися, особливо у дітей, оскільки це може спричинити смертельні аритмії.

Факторами, що визначають ефективність печінки для виведення ліків, є: кількість лікарського засобу, що досягає печінки за одиницю часу, що залежить від кровотоку та концентрації препарату в крові; концентрація вільного препарату, тобто такої, яка не зв’язана з білками плазми; і активність ферментних систем, що беруть участь у біотрансформації.

Виведення ліків із нирок

Існує три механізми ниркової екскреції ліків, які можуть діяти окремо або в поєднанні з іншими:

Клубочкова фільтрація: це односпрямований процес, який безпосередньо залежить від вільної фракції препарату. Будь-яка речовина, яка досягає клубочка, буде фільтруватися, доки молекулярний розмір не буде занадто великим або якщо частка речовини, яка досягає клубочка, не може бути відфільтрована через його зв’язування з білками, оскільки таким чином вона має більшу молекулярну молекулу розмір. Нормальна швидкість клубочкової фільтрації становить 125-130 мл/хв.

Активна канальцева секреція: вимагає насичених транспортних систем і залежить від ниркового потоку плазми (нормальне значення: 425-650 мл/хв). У проксимальних канальцях ці речовини можуть активно секретуватися в просвіт канальців, оскільки спорідненість трубчастих транспортерів більша за спорідненість білків плазми.

Трубна реабсорбція: цей процес може бути активним або пасивним. На нього впливає рН сечі, оскільки неіонізовані молекули жиророзчинні. Якщо речовина розчиняється в жирі, воно буде реабсорбуватися в проксимальному каналі практично на 100%; лише ті іонізовані та водорозчинні речовини не будуть реабсорбуватися і тому будуть виводитися з організму.

Оформлення

Малюнок 3. Розрахунок оформлення препарату.

У терапевтичних умовах, і враховуючи, що орган здатний працювати з фіксованим об'ємом плазми, відсоток препарату, який буде виведений як функція часу, завжди є постійним. Наприклад, якщо в плазмі є кількість х/мл лікарського засобу, у наступну одиницю часу буде на 50% менше, тобто 0,5 х/мл, а в наступну одиницю часу буде 25%, або 0, 25 х/мл, тобто зменшення на 50% від вищезазначеного. Отже, швидкість зникнення препарату в організмі швидка, тобто з кінетикою порядку 1 (рис. 4).

Малюнок 4. Кінетика порядку 1

Коли система елімінації насичена, тобто коли є надлишок лікарського засобу, і система повинна обробляти фіксовану кількість лікарського засобу за раз, у цьому випадку падіння концентрації лікарського засобу в плазмі є постійним, невелика кількість за раз. Якщо ми маємо концентрацію в плазмі 500 мг/мл, а метаболічна система виведення насичена, вона зможе обробляти лише постійну кількість, наприклад 15 мг/годину. За годину буде 485 мг/мл; тоді за 2 години вийде лише 30 мг, коли за інших умов вийшло б 400. Це відповідає кінетиці порядку 0, коли система руйнується. Цей тип кінетики спостерігається, коли пацієнт перебуває у стані алкогольного сп’яніння аспірином або етанолом; з цієї причини алкотестер екстраполюється під час аварії, оскільки втрачається невелика кількість з лінійним співвідношенням (рис. 5).

Малюнок 5. Кінетика порядку 0.

Період напіввиведення

Період напіввиведення - це час, протягом якого концентрація препарату в плазмі знижується на 50%. При введенні препарату кожний період напіввиведення має процес накопичення, але цей процес не є нескінченним, а навпаки, встановлюється баланс між тим, що надходить і що виходить, що називається стаціонарний стан, Він виробляє терапевтичні коливання плазми у безперервному режимі. Цей стан досягається через 4-5 періодів напіввиведення. Після 4 періодів напіввиведення 94% елімінації завершено і 94% рівноважного стану досягнуто.

Якщо пацієнту з серцевою недостатністю потрібно приймати наперстянку, щоб досягти рівноважного стану, він повинен отримувати добову дозу протягом 7 днів; тоді потрібно доставити навантажувальну дозу, щоб швидко досягти стійкого стану. З іншого боку, якщо дигоксин вводити кожні періоди напіввиведення, через 7 днів досягається стійкий стан, де кількість, що надходить у препарат, дорівнює кількості, що виходить.

Період напіввиведення залежить від обсягу розподілу та очищення. Якщо є великий об'єм розподілу, це означає, що в тканинах є багато лікарського засобу, тобто мало лікарського засобу, який можна вивести, і, отже, зменшення концентрації в плазмі буде поступовим; тому, якщо обсяг розподілу високий, період напіввиведення препарату буде довшим. Майор очищення, період напіввиведення препарату буде коротшим, оскільки з кожним об’ємом, який обробляє орган, буде виведено весь препарат, що міститься в цьому обсязі. Навпаки, якщо очищення є низьким, період напіввиведення препарату буде довшим. За цих двох параметрів можна розробити схеми дозування, корисні для таких препаратів, як антиаритмічні засоби, теофілін та протисудомні засоби, тобто препарати з вузьким терапевтичним діапазоном. Наприклад, у випадку аритмії для отримання негайного ефекту вводять навантажувальну дозу і згодом підтримуючу дозу.

Період напіввиведення парацетамолу коливається від 4 до 6 годин, тому для підтримання плазмової концентрації його слід дозувати через відповідні проміжки часу та вводити принаймні кожні періоди напіввиведення, а не лише тоді, коли є біль. Коли немає хорошої терапевтичної реакції на знеболюючі засоби, це може бути тому, що вони даються через невідповідні проміжки часу. Отже, знання періоду напіввиведення препарату корисно для розробки, планування та раціоналізації терапевтичних схем.

Висновки щодо періоду напіввиведення препарату:

  • Після кожної дози кількість препарату в організмі збільшується, кількість видаленого препарату збільшується, а швидкість накопичення зменшується.
  • Якщо об'єм розподілу великий, для досягнення стійкого стану потрібно більше часу, а виведення відбувається повільно.
  • Якщо збільшити очищення, час досягнення стійкого стану менший.
  • Якщо інтервал прийому препарату менше періоду напіввиведення, накопичення є токсичним.

Стаціонарний стан

Коли кількість лікарського засобу, що надходить в організм, дорівнює кількості, що виходить, концентрація в плазмі крові, як кажуть, досягла стійкого стану.

Наркотик накопичується в організмі, коли: кількість, яка надходить, більша за ту, що виходить; швидкість входу більша за швидкість виходу; або ту саму дозу вводять з інтервалами, меншими за період напіввиведення. Наприклад, якщо пацієнту давати 500 мг парацетамолу кожні 4 години, він буде знаходитись у стійкому стані; але якщо у вас немає хорошої терапевтичної відповіді на препарат і дозу збільшують до 1000 мг кожні 4 години, стійкий стан цієї нової дози парацетамолу буде досягнутий протягом 4 періодів напіввиведення; Це відбувається, коли більшу дозу вводять через той самий інтервал часу, але якщо цей парацетамол вводять кожні 2 години, навіть якщо він становить 500 мг, через 6 годин пацієнт буде в стані алкогольного сп’яніння.

Ви можете змінити інтервал або дозу, але існують коливання між максимальною дозою та мінімальною дозою. Вводячи постійну дозу лікарського засобу, дозу коригують до середньої терапевтичної концентрації в плазмі, як це відбувається при безперервній інфузії, коли доза знаходиться в середньому між максимальною дозою та мінімальною терапевтичною дозою; але якщо препарат вводити перорально кожні періоди напіввиведення, відбуватиметься коливання дози, так що концентрація зменшиться вдвічі, а потім ця втрата відновиться, поки не накопичиться. Якщо коливання дози знаходяться в межах терапевтичного діапазону, проблем не буде. Іноді дози можна модифікувати, збільшуючи їх, а також збільшуючи інтервали прийому; Цього можна досягти, знаючи фармакокінетичні параметри препарату, тобто обсяг розподілу, період напіввиведення, оформлення, серед інших (рис. 6).

Малюнок 6. Коливання плазмових концентрацій щодо інтервалу та дози введення.

Завданнями режимів дозування є: підтримка терапевтичних концентрацій препарату в стійкому стані; індивідуалізація терапії; підтримувати концентрацію в плазмі у відповідних межах; переважно він застосовується для препаратів з вузьким терапевтичним вікном, таких як протисудомні засоби, антиаритмічні засоби, дигоксин та теофілін. Теофілін та карбамазепін здатні індукувати власний метаболізм за допомогою ферментативної індукції цитохрому Р450, для чого слід встановити режим дозування з урахуванням цього факту та дози препарату збільшувати, коли це потрібно.

підтримуюча доза Це найбільш підходяща кількість препарату для введення в безперервній або періодичній інфузії з метою підтримання стійкого стану. Розрахункове значення залежить від очищення препарату; При пероральному застосуванні доза буде залежати від періоду напіввиведення препарату та отримуватиметься із продукту очищення за концентрацією в плазмі. Якщо підтримуючу дозу помножити на період напіввиведення, результатом є інтервал прийому препарату.

навантажувальна доза Це кількість препарату, необхідна для швидкого досягнення бажаної концентрації, в межах терапевтичного діапазону. Це означає, що фізичні резервуари будуть наповнені препаратом гостро. Завжди існує ризик досягнення токсичних концентрацій у плазмі одночасно, з цієї причини дигоксин вводять дробово, а не у вигляді болюсу. Навантажувальна доза залежить від обсягу розподілу препарату.

Моніторинг плазмових концентрацій

  • Коли існує чітка залежність між концентрацією в плазмі крові та бажаним ефектом.
  • Коли концентрацію плазми крові неможливо передбачити за дозою препарату, оскільки між пацієнтами спостерігається висока варіабельність, а міжособистісна варіабельність невелика.
  • Коли важко відстежувати побічні реакції на лікарські засоби (ОРЗ) або токсичні ефекти.
  • Коли АДР подібні до захворювання, наприклад, рівень літію у біполярних пацієнтів, збільшення літемії збільшує ризик АДР препарату. Карбамазепін має гепатотоксичну дію, тому його слід контролювати.
  • У препаратах з вузьким терапевтичним вікном, таких як дигоксин або антиаритмічні засоби.
  • Коли спостерігається терапевтичний збій, тобто відсутність прихильності до лікування, погана переносимість або погана абсорбція препарату.
  • При підозрі на взаємодію іншого препарату, що зменшує терапевтичні ефекти, наприклад, взаємодія цизаприд-еритроміцин.
  • При підозрі на передозування або зловживання.