реферат
Первинний шкірний аспергільоз є рідкісним, небезпечним для життя, інфекційним ускладненням у недоношених дітей, яке може призвести до глибокого сепсису та подальшої поліорганної недостатності. Захворюваність на первинний аспергільоз значно зросла за останнє десятиліття, тоді як висока захворюваність та смертність від інвазивного аспергільозу залишається незмінною. Дослідження in vitro вказують на те, що все більше видів Aspergillus, здається, не стійкі до звичайного лікування флуконазолом або амфотерицином B. Цей звіт про випадки показує двох немовлят з надзвичайно низькою вагою при народженні (ELBW) з первинним шкірним аспергільозом, стійким до амфотерицину B. Пацієнти отримували лікування із системним вориконазолом, протигрибковим засобом триазолу пролонгованого спектру, який підтримується місцевою допомогою. Ця робота надає клінічну картину, діагностику та фармакотерапію первинного шкірного аспергільозу, а також фармакокінетичні аспекти вориконазолу у немовлят, які переносять ІЛВ.
Первинний шкірний аспергільоз - це рідкісна грибкова інфекція у недоношених дітей, яка може спричинити значне руйнування тканин та подальше системне захворювання, що призводить до поліорганної недостатності та смерті. 1, 2, 3, 4 Деякі автори вказували на труднощі ранньої клінічної або мікробіологічної діагностики та наголошували на необхідності негайного та ефективного протигрибкового лікування. 1, 2, 3 Вудрафф та ін. 1 оцінив 16 випадків первинного шкірного аспергільозу у новонароджених, вісім з яких померли від фульмінантного грибкового сепсису. Класична протигрибкова терапія не запобігла поширенню цих грибкових інфекцій, які спочатку обмежувались ураженнями шкіри. 1, 3
Хоча ліпосомний амфотерицин В був препаратом вибору у цих пацієнтів, 1, 2, 3, 4 кілька звітів вказують на те, що значна частина видів Aspergillus може бути тугоплавкою до амфотерицину B. 1, 5, 6 За останні кілька років вориконазол продовжив Протигрибковий триазол спектру стає все більш поширеним агентом при важких грибкових інфекціях. 5, 6, 7, 8 Дослідження in vitro показали сильну фунгіцидну активність щодо грибів Aspergillus. Велике порівняльне дослідження у дорослих пацієнтів з ослабленим імунітетом з інвазивним аспергільозом продемонструвало перевагу вориконазолу над амфотерицином В з точки зору клінічної відповіді та виживання (коефіцієнт ризику смертності 0,59). 7 Уолш та ін. 8, 9 повідомляють про використання вориконазолу у педіатричних пацієнтів із ослабленою імунною системою вперше і досягли поважних успіхів з дуже низькою частотою побічних ефектів.
Звіти про справи
Випадок 1. \ T
Випадок 1 - недоношена жінка, яка народилася на 24 тижні гестації (вагітність 24 + 1/7 тижнів) після синдрому амніотичної інфекції. Вага при народженні становила 600 г, а бали Апгара - 8, 9 і 9 через 1, 5 і 10 хвилин. Системну антибіотикотерапію розпочали з гентаміцину та меслоциліну. Протигрибкову профілактику розпочали з використанням флуконазолу (3,0 мг/кг, що дається кожен третій день; Diflucan®, Pfizer Ltd, Карлсруе, Німеччина) після встановлення силастичного катетера на третій день життя (DOL 3). Початкові мазки шкіри та посіви крові були стерильними.
Стіл в натуральну величину
Випадок 2
Випадок 2 - чоловік, який народився передчасно на 23-му тижні вагітності (вагітність 23 + 1/7 тижнів) шляхом кесаревого розтину після синдрому амніотичної інфекції. Вага при народженні становила 540 г, а бали Апгара - 9, 9 і 9 через 1, 5 і 10 хвилин. Системне лікування антибіотиками включало гентаміцин та меслоцилін. Розпочато профілактику антибіотиками ванкоміцином (10,0 мг/кг/добу) та протигрибкову профілактику флуконазолом (3,0 мг/кг, що дається кожні третій день). Початкові мазки шкіри та посіви крові були стерильними. Силастичний центральний венозний катетер був розміщений на DOL 5.
У DOL 7 було виявлено, що пуповина покрита димними сірими знімними плямами та розвинулося кілька макулярних уражень шкіри, особливо внизу живота та лівої ноги. Протигрибковий режим був змінений на ліпосомальний амфотерицин В (1,0 мг/кг/день збільшився до 2,5 мг/кг/день 4-го дня з кроком 0,5 мг/кг). Під час лікування амфотерицином В макулярні еритематозні ураження шкіри поширюються на черевну порожнину грудей, весь живіт та ліву ногу (див. Малюнок 1). Оскільки зразки з ураженої ділянки неодноразово мали позитивний результат на Aspergillus niger, після підписання письмової згоди системну протигрибкову терапію було замінено на внутрішньовенне введення вориконазолу при DOL 12 (таблиця 2). Також було розпочато місцевий догляд, який складався з генціанової фіолетової та циклопіроксоламіну. Через 12 днів (DOL 24) шкіра черевної порожнини була майже регенерована, і всі культури були негативними щодо Aspergillus. Через 18 днів (DOL 30) внутрішньовенну терапію змінили на пероральне введення (табл. 2). Усі системні та місцеві протигрибкові препарати були припинені на 28 день лікування вориконазолом (DOL 40). Залишився лише поверхневий рубець внизу живота.
Стіл в натуральну величину
Клінічна фармакологія
Максимальні рівні вориконазолу в плазмі визначали неодноразово, використовуючи перевірений хроматографічний аналіз ВЕРХ 10 при порозі виявлення 0,2 мкг/мл. Інтерпретація базувалася на діапазонах, про які повідомляється в літературі. 5, 11 Через відсутність фармакокінетичних даних у недоношених дітей та міжособистісну мінливість рівнів вориконазолу у плазмі, 5, 6, наші корекції дози базувались на клінічній реакції. У випадку 1 введення було змінено з iv на пероральне на DOL 43, оскільки лабораторні культури були негативними та клінічний стан покращився. Усна адміністрація мала на меті забезпечити повне вирішення проблеми. Потім пероральне дозування було збільшено до DOL 55, оскільки глибокі гнійники залишалися в лівій лопатковій області, але рівні плазми виявились субтерапевтичними (табл. 1).
У випадку 2 ураження шкіри швидко лікували протягом 2 тижнів та внутрішньовенно, тому введення змінювалось на пероральне через 18 днів (DOL 30). Потім пероральне дозування ніколи не збільшувалось, оскільки шкіра продовжувала покращуватися, незважаючи на низький рівень плазми (табл. 2). Жодного побічного ефекту або зміни рівня електролітів у сироватці крові не спостерігалося у жодного пацієнта.
обговорення
У обох наших пацієнтів спостерігався первинний шкірний аспергільоз, підтверджений лабораторними культурами, який був рефрактерним до амфотерицину В. Обидва були успішно проліковані місцевим лікуванням, яке підтримується вориконазолом, без видимих побічних ефектів. Всі ураження заживали без операції, залишаючи лише незначні рубці. В обох випадках успішно вдалося уникнути системного поширення - та супутнього ризику смертності при поліорганній недостатності.
Наявні дані від наших двох пацієнтів не можуть остаточно визначити механізм успішного лікування, але є кілька причин вважати, що головним чином відповідає вориконазол. По-перше, у обох пацієнтів, через 2 тижні після переходу від звичайної протигрибкової терапії до внутрішньовенного введення вориконазолу та місцевої терапії, клінічні симптоми в основному зникли, а культури були негативними. По-друге, аспергіл глибоко інфільтрований в обох пацієнтів; лише системне лікування вориконазолом дозволить досягти зараження на цьому рівні. По-третє, дослідження in vitro показали дуже високу фунгіцидну активність вориконазолу щодо Aspergillus, оскільки він має особливу здатність порушувати синтез грибкової плазматичної мембрани, що є необхідним етапом для проліферації грибів. По-четверте, клінічні дослідження показали, що лише вориконазол ефективний при лікуванні інвазивних грибкових інфекцій у пацієнтів із ослабленим імунітетом у дітей віком 8, 9 та дорослих. 5, 7
Однак місцеве лікування, ймовірно, також сприяло лікуванню. Мацерація була надто широко розповсюдженою, щоб її можна було ефективно зменшити лише зовнішнім лікуванням, але протигрибковий ефект циклопіроксоламіну обмежував колонізацію аспергілуса на поверхні шкіри. Крім того, комбінація генціанової фіолетової та циклопіроксоламіну сушила і гранулювала шкіру; отже, ці ділянки стали несприятливими для росту грибів.
У літературі не існує дійсних терапевтичних діапазонів вориконазолу у новонароджених та недоношених дітей. Ми виявили, що внутрішньовенне підтримуюче введення 4 мг/кг/день було клінічно ефективним протягом 2 тижнів. Потім ми перейшли на пероральне введення як підтримуюче лікування, щоб забезпечити повний кліренс. На цьому етапі перорального прийому ми використовували дозу, яка призвела до низьких рівнів у плазмі порівняно з дозами у дорослих. 5, 11 У другому випадку цього було достатньо для успішного рішення. Однак у першому випадку при таких низьких рівнях плазми деякі грибкові інфільтрації зберігались глибоко в тканині. Тому ми збільшили пероральне дозування, і врешті-решт інфекція повністю вщухла. На наш погляд, рівні в сироватці крові безпосередньо не пов’язані з поліпшенням або токсичністю через високу біодоступність вориконазолу. Дозування можна титрувати відповідно до клінічної реакції, а моніторинг рівня плазми крові в основному служитиме для запобігання токсичності органів. 5, 12, 13
Ці випадки підтверджують результати попередніх досліджень у немовлят та дітей, які продемонстрували успішне використання вориконазолу для лікування важких грибкових інфекцій шкіри. 8, 9, 12 Вориконазол, мабуть, запобігав небезпечному для життя системному поширенню грибкової інфекції, що призвело до значно кращого результату порівняно з попередніми повідомленнями про цей стан у недоношених дітей. 1, 2, 3, 4
Дякую
Дякуємо анонімному рецензенту за конструктивний відгук про вступний рукопис. Подяка також доктору наук Майклу Ганноверу. За підтримку в перегляді та коректурі рукопису.