ожиріння

Ампаро Толоса, Новини медичної генетики

Відкритий майже 25 років тому, лептин - гормон, що виробляється жировою тканиною, який відіграє важливу роль в регуляції енергії організму. Лептин, експресія якого визначається кількістю жиру, що накопичується в клітинах жирової тканини, діє як сигнал для інформування мозку про накопичений рівень енергії та контролю над споживанням їжі.

Молекулярна структура лептину. Зображення: RCSB PDB 1AX8, переглянуте за допомогою програми перегляду Ngl.

Дефіцит гена, який кодує лептин, призводить до вродженого розладу, що характеризується, серед інших особливостей, відсутністю ситості в організмі навіть після вживання їжі та невідворотним бажанням їсти, характеристиками, що призводять до появи ожиріння.

Пацієнти з ожирінням, спричиненими мутаціями гена лептину, становлять меншу кількість випадків. Як рівень лептину безпосередньо пов’язаний із збільшенням споживання їжі та збільшенням ваги, більшість людей з ожирінням, як правило, мають дуже високий рівень лептину, супроводжується зміною регуляції молекулярних шляхів, у яких бере участь цей гормон. Ці пацієнти виявляють стійкість до лептину, і лікування гормоном не ефективно для зниження ваги. Цікавим фактом є те, що також було помічено, що невелика частина пацієнтів з ожирінням, не пов'язаними з мутаціями гена лептину, мають низький рівень циркулюючого лептину, хоча очікувалося б, що оскільки експресія лептину залежить від кількості жиру, їх рівень були набагато вище.

Незважаючи на важливість лептину з точки зору регулювання ваги, досі мало відомо про те, як регулюється його експресія або як елементи, які його регулюють, можуть мати відповідну роль при ожирінні. З метою вирішення цього питання група дослідників з Університету Рокфеллера провела різні функціональні аналізи, щоб визначити, які є регуляторними елементами геному, що беруть участь у експресії лептину.

Команда виявила як елементи послідовності, суміжні з геном лептину, так і білкові фактори, які взаємодіють з промоторною областю гена для регулювання його експресії. Що ще, Дослідники виявили довгий некодуючий фрагмент РНК, званий lncOb, експресія якого залежить від маси жиру, який взаємодіє з різними ділянками енхансера гена лептину та регулює його експресію. "Ми дізналися багато нового про лептин, але насправді не зрозуміли основної біології того, що регулює ген лептину", - сказав Олоф Даллнер, дослідник з Рокфеллерівського університету і перший автор статті. "Коли ми вивчали кРНК, ми зрозуміли, що вона повністю регулюється лептином", - говорить він. Це виражається, коли експресується лектин. Коли лептин зменшується, кРНК зменшується і навпаки ".

Дослідники зауважили, що відсутність не кодуючої РНК лептину спричиняє збільшення жиру в організмі, якому можна протидіяти лікування лептином. Зображення: Зак Вейо з Університету Рокфеллера.

Дослідники спостерігали це відсутність некодуючої РНК у мишей з ожирінням, у яких надмірна вага була спричинена висококалорійною дієтою, призвела до збільшення жиру в організмі. Ці миші підтримували низький рівень лептину в кровообігу і реагували на лікування лептином, спрямоване на спробу зменшити вагу шляхом відновлення рівня лептину.

Враховуючи, що результати, отримані на мишах, свідчать про те, що некодуюча РНК відіграє відповідну роль у функціях лептину, дослідники вирішили дослідити, чи те саме може статися і у людей. Команда знайшла a кореляція між рівнями РНК месенджера лептину та експресією lncOb в жировій тканині людини. Крім того, незалежне дослідження асоціації цілого генома, в якому взяли участь понад 46 000 учасників, виявило асоціацію варіантів, розташованих у регіоні, де знаходиться lncOb, із вмістом циркулюючого лептину. Ефект генетичних варіантів, розташованих в області lncOb людини, набагато менший, ніж ефект відсутності lncOb у мишей, і дослідники передбачають, що в регіоні існує кілька варіантів, які корелюють ожиріння з низьким рівнем лептину. "Існує велика частка людей, які страждають ожирінням і при цьому мають відносно низький рівень лептину", - говорить Даллнер. «Зараз ми думаємо, що багато з них можуть мати ті чи подібні варіанти, які впливають на експресію гена лептину. Це дає їм менше лептину з молодих років, що робить їх трохи голоднішими, ніж інші ".

Результати роботи розширюють знання про те, як регулюється експресія лептину - молекули, яка представляє великий інтерес для регулювання розмірів тіла. Крім того, як підкреслюють автори дослідження, «надати перші докази того, що ожиріння може бути спричинене як стійкістю до лептину, так і зниженою експресією гормону, як це відбувається у випадку діабету та інсуліну ". Нарешті, дослідження підкреслює існування групи пацієнтів із ожирінням із зниженим рівнем лептину, які могли б відповісти на лікування цим гормоном.