Короткий зміст:

Експериментальні та клінічні дані демонструють антилейкемічний ефект гострої хвороби трансплантат проти господаря (aGVHD). Всі 58 педіатричних хворих на гострий лімфобластний лейкоз (ALL), які отримували алогенну трансплантацію кісткового мозку (BMT) у нашому закладі, ретроспективно аналізували на кореляцію між розвитком AGVHD та лейкемічним рецидивом. Ймовірність рецидиву через 5 (3) років становила 13% (7%) у пацієнтів, у яких розвинувся AGVHD II-IV ступеня, проти 30% у пацієнтів із 0 або AV або IGVHD ступеня. 3 роки, але загального значення не було через незвичний пізній рецидив. Крім того, ми проаналізували вплив циклоспорину А (CsA) на aGVHD у підгрупі з 22 дітей, які отримали BMT BMD. Підвищена доза CsA протягом перших 2 тижнів після BMT призвела до зменшення частоти та тяжкості AGVHD (P = 0,035). Сукупна доза CsA, мабуть, має більший ефект, ніж середній рівень CsA в крові протягом перших 2 тижнів і вище, ніж доза CsA, дана з 15 по 40 день. У цій підгрупі не було загрози життя AGVHD або смерті AGVHD. У всіх випадках (6/22) причиною смерті був рецидив лейкемії. Тому ми припускаємо, щоб існувала залежність між дозою CsA та частотою рецидивів ВСІХ, трансплантованих з МСЗ.

Гострий лімфобластний лейкоз (ОЛЛ) є найпоширенішим показанням для трансплантації кісткового мозку (ВМТ) у дітей. Незважаючи на збільшення використання алогенних ВМТ, загальна виживаність все ще обмежена рецидивами лейкемії та смертності від трансплантації (TRM).

Основним ускладненням алогенної ВМТ є хвороба трансплантат проти господаря (GVHD). Фактори ризику гострої РТПХ (aGVHD) включають ступінь гістосумісності між донором та реципієнтом, кількість Т-клітин у трансплантаті, невідповідність статі між донором та реципієнтом, вік пацієнта та застосовуваний режим профілактики. 1, 2, 3, з одного боку, РТПХ є основним небажаним ускладненням, з іншого боку, воно суттєво корелює з меншим рівнем рецидиву, що викликається трансплантатом та лейкемією (ГВЛ). 4, 5, 6, 7, 8, 9

Комбінована профілактика циклоспорину A (CsA) та короткочасного метотрексату (MTX) загальновизнана як імунодепресивний стандарт, оскільки ця комбінація призвела до значного зменшення частоти та тяжкості AVVHD та значного поліпшення виживання порівняно з одинарний CsA. або лише MTX. Останні дані проспективного дослідження серед педіатричної популяції свідчать про те, що використання низьких доз CsA (1 мг/кг/добу) асоціюється із статистично значущим зменшенням рецидиву лейкемії (порівняно з групою 3 мг/кг/добу). день), ймовірно, через посилений ефект ГВЛ. 12

Це ретроспективне дослідження було проведено для оцінки впливу GVHD на рецидив та виживання після ІМТ у дітей з ОЛЛ. Крім того, ми хотіли оцінити вплив дози CsA та рівня цілої крові на клінічний результат, включаючи aVVHD та частоту рецидивів. Таким чином, було проведено аналіз підгрупи у 22 дітей, які отримали BMT відповідного донора брата або сестри (MSD).

Пацієнти та методи

Дизайн дослідження представляв собою ретроспективний огляд пацієнтів, які отримували алогенну ВМТ в медичній школі м. Ганновера (MHH) з червня 1986 р. По квітень 2001 р. До дослідження було включено групу з 58 дітей та підлітків (41 чоловік та 17 жінок) з ALL. Медіана спостереження за дітьми, що вижили, становила 6,4 року (діапазон 1, 6-12,5 років). Проведено аналіз підгрупи 22 дітей, які отримали трансплантат від HLA-ідентичного брата або сестри. Пацієнти мали право на цей субаналіз, якщо використовувалася комбінація CsA та MTX та якщо були доступні повні дані, включаючи дози та рівні CsA. Так було у 22 із 37 трансплантатів МСД.

На момент ВМТ середній вік пацієнтів для всієї групи становив 10, 8 років (діапазон 0, 9 - 19, 3 років). Аналіз імунофенотипу під час діагностики та ремісії під час ВМТ наведено в таблиці 1. У всіх випадках донорів-чоловіків було 34, жінок 24. Загалом 37 дітей отримали трансплантат від МСЗ, тоді як 21 було трансплантовано від інших алогенних донорів (дев'ять частково невідповідних споріднених донорів; 10 відповідних неспоріднених донорів; два частково невідповідні донори). Схеми кондиціонування, додаткова імунодепресивна терапія анти-Т-клітинними антитілами та профілактика РТПХ певною мірою відрізнялися і перераховані в таблиці 2. У 90% пацієнтів кістковий мозок був джерелом стовбурових клітин, тоді як 10% отримували стовбурові стовбури крові. клітини (PBSC). Виснаження Т-клітин не відбулося під час трансплантації МСД. До трансплантації без МСД Т-клітини видаляли у 10 випадках. Рекомбінантний стимулюючий фактор колонії гранулоцитів людини був використаний спочатку (починаючи до дня +8) у 15 реципієнтів.

Стіл в натуральну величину

Стіл в натуральну величину

Гостра РТПХ класифікували за стандартними критеріями. Хронічну РТПХ (cGVHD) оцінювали у пацієнтів, які пережили більше 100 днів із постійним трансплантатом донора і були визначені як обмежені або екстенсивні. 14 Основою для розрахунку дози CsA були добові дози на графіку пацієнта. Внутрішньовенне введення розраховувалось як 100%, а пероральна доза - 50%. Для оцінки ролі рівнів CsA в цільній крові розраховували середнє значення лабораторних результатів (мінімальний рівень до наступного застосування: імуноаналіз з моноклональною флуоресцентною поляризацією в цільній крові), виміряний з 1 по 14 день. 16

Представлені результати були актуальними станом на 31 липня 2004 р. Імовірність виживання без подій (EFS) після ВМТ була розрахована за допомогою оцінки Каплана-Мейєра граничних показників препарату. Криві кумулятивної захворюваності EFS представлені як оцінки ймовірності певних подій (рецидиву або смерті) та порівнюються за допомогою логарифмічного тесту. Точний перехресний аналіз Фішера використовували для порівняння клінічних результатів (РТПХ, рецидив, смерть) з точки зору дози та рівня CsA.

результат

зловити

Всім оцінюваним пацієнтам (які пережили ⩾ 30 днів та повні дані: n = 48) були зроблені трансплантати, які досягли 0,5 х 109/л нейтрофілів (медіана 21 день, діапазон 9-51 день). Вторинний збій трансплантата спостерігався у трьох випадках (двоє померли, один був ізольований), в інших випадках мієлоїдна передача зберігалася.

Хвороба трансплантат проти господаря

У 52 з 58 пацієнтів дані про частоту та інтенсивність РТПХ можна отримати з графіків. Із 52 пацієнтів у 37 пацієнтів у середньому після трансплантації через 13 днів розвинувся AVVHD (діапазон 6-80 днів). Загалом 22 пацієнти мали I ступінь (легкий ступінь), дев'ять пацієнтів мали II ступінь (середню тяжкість), чотири пацієнти мали III ступінь (важку форму) та два пацієнти мали IV ступінь (небезпечну для життя) GVHD. Початок РТПХ у групі I./II. Ступінь (n = 31) був на 15 день (діапазон 8 - 80 днів), а в групі III/IV (n = 6) на 9 день (діапазон 6 - 15 днів). З 51 пацієнта, який пережив більше 100 днів, у 13 розвинулась СГВСГ, з них 11 раніше розвинули РПВСХ (один на І стадії, п'ять на ІІ стадії, чотири на ІІІ стадії, один на IV стадії). Хронічна РТПХ була оцінена як обмежена у 11 пацієнтів і однаково велика у двох пацієнтів. У 15 дітей не розвинулось aVVHD або cGVHD. Смерть у стадії ремісії у трьох пацієнтів була прямою (n = 1, aGVHD IV ступеня) або непрямою (n = 2; інфекція була причиною смерті у двох пацієнтів із cGVHD II ступеня) через GVHD.

рецидив

З 58 дітей 14 рецидивували із медіаною 4, 9 місяців після ІМТ (діапазон 2, 3-43, 8 місяців) та 10 до 1 року. Сукупну частоту рецидивів аналізували відповідно до частоти та тяжкості AVVHD (повні дані доступні для 52 пацієнтів, у тому числі 13 пацієнтів із рецидивом). Частота рецидивів була нижчою у пацієнтів, у яких розвинувся AGVHD II-IV ступеня, ніж у пацієнтів без AGVHD або I ступеня (13 років 13 проти 30%, P = 0,41, 3 роки 7 проти 30%, P = 0,07; 1). Різниця в частоті рецидивів між пацієнтами без AVVHD (5/15; 33%) та пацієнтами з AGVHD I ступеня (6/22; 27%) не була суттєвою.

гострої

Кумулятивна частота рецидивів у педіатричних хворих на ОЛЛ за ступенем (0/I та II - IV) та GVHD: 30%, 95% довірчий інтервал (CI) 12–48 проти 14%, CI 0–40%, P - значення = 0, 41.

Повнорозмірне зображення

Смертність, пов'язана з лікуванням

З 58 дітей 12 померли в стадії ремісії через нефармакологічні причини, пов’язані з ІМТ, при середньому значенні 2, 8 місяців після трансплантації (діапазон 0, 5 - 7, 4 місяці). Як уже зазначалося, троє дітей загинули внаслідок РТПХ. У трьох випадках причиною смерті була лімфопроліферативна хвороба. Двоє дітей померли від інфекції (1pt: фузаріоз; 1pt: гепатит B, що передається через переливання), одна токсичність, а решта троє були задокументовані як TRM без додаткових деталей. Кумулятивна смертність становила 9% для дітей із AGVHD I ступеня та 27% для пацієнтів без AGVHD та груп із більш важкою РТПХ (P = NS; дані не наведені).

виживання

П’ятирічна оцінка EFS Каплана-Мейєра становить 53% (рис. 2). Середній час смерті з будь-якої причини становив 6, 3 місяці (діапазон 0, 5 - 46, 8 місяців). Оцінка EFS Каплана-Мейєра була проаналізована на предмет захворюваності на AGVHD. У пацієнтів без aGVHD спостерігався нижчий рівень EFS (40 проти 61%, P = 0,07), ніж у тих, у кого розвинувся AGVHD (рис. 3). Не було суттєвої різниці в EFS у пацієнтів з легким aVVHD порівняно з пацієнтами з більш серйозним aGVHD (дані не наведені).

5-річний EFS 58 дітей з ВСЕ після ВМТ (53%, 95% ДІ 39-66%).

Повнорозмірне зображення

EFS 52 дітей з ВСІ, відповідно до частоти aVVHD 61%, 95% ДІ 45–77% та без aGVHD: 40%, 95% ДІ 15–65%, P-значення = 0, 07.

Повнорозмірне зображення

У таблиці 3 наведено дані про виживання, TRM, рецидив та GVHD, що відповідає MSD та MSV відповідно. Трансплантація без MSD.

Стіл в натуральну величину

Співвідношення між дозою CsA та рівнем крові

Загалом 44 пацієнти з 58 отримували CsA та мали повні дані про дози та рівні цільної крові. У цій групі не спостерігалося кореляції між дозою CsA, що вводиться внутрішньовенно, та рівнем CsA, виміряним протягом перших 2 тижнів після BMT (кореляція Пірсона 0,004).

Вплив CsA на GVHD у трансплантатах MSD

У підгрупі пацієнтів, які отримували трансплантати від РСЗ (n = 22), у 6 не розвинулось aGVHD, у 11 розвинувся I ступінь, чотири ступеня II та один AGVHD III ступеня. У цій підгрупі IV ступеня не спостерігалося. У трьох пацієнтів розвинувся cGVHD. Шість дітей померли через рецидив лейкемії (стан на момент трансплантації: 3 бали, перша ремісія; 2 бали, друга ремісія; 1 бал: часткова ремісія). Для дозування та рівнів CsA спостерігався широкий діапазон. Дані наведені в таблиці 4.

Стіл в натуральну величину

У всіх пацієнтів з настанням ХГЧ не розвинувся АГВХД або був легкий. На відміну від цього, у ранніх ЛДГ шестеро дітей не мали або мали легкий ПВПВ, але решта п’ять дітей мали середню або важку гостру РТПХ. Це спостереження є статистично значущим (Р = 0,035, див. Таблицю 5). Суттєвої різниці у розвитку aGVHD не спостерігалося між пізнім LDG та пізнім HDG. Подібним чином не виявлено різниці між LLG та HLG у цьому відношенні. Усі дані наведені в таблиці 5. У таблиці 6 наведено сукупну дозу CsA відповідно до тяжкості AGVHD. Частота рецидивів була однаковою для раннього ХГЧ (n = 3/11), раннього ЛДГ (n = 3/11), пізнього ХДГ (n = 4/11), пізнього ЛДГ (n = 2/11)., ГЛГ (n = 2/11). 2/11) та LLG (n = 4/11).

Стіл в натуральну величину

Стіл в натуральну величину

обговорення

Наскільки нам відомо, це єдине ретроспективне дослідження, проведене у педіатричній популяції з точним аналізом дозування і рівня CsA в цільній крові як профілактика РТПХ у дітей та підлітків з ВСЕ, які перенесли ІМТ.

Результати ще раз підтверджують, що розвиток GVHD пов'язаний з меншою частотою рецидивів лейкемії, ймовірно, через ефект GVL. 5, 6, 7 Однак незвично пізній рецидив спричинив високе значення Р для загальної статистичної статистики (тест Грея). Через обмежену кількість пацієнтів ми не аналізували окремо попередник-B- та T-ALL. Однак велике дослідження продемонструвало подібний ефект ГВЛ на Т- та В-лінії ГЛУ після МРТ БМТ. Цікаво, що частота рецидивів у пацієнтів без AVVHD була подібною до такої у пацієнтів з AGVHD I ступеня. донорські клітини-вбивці. Крім того, наше дослідження показує, що тривалість EFS довша у пацієнтів, у яких розвинувся AVVHD, ніж у пацієнтів без GVHD. Як уже зазначалося, різниці у пацієнтів з легким aVVHD не було порівняно з пацієнтами з більш серйозним AVVHD. Порівняно з пацієнтами з AGVHD I ступеня, нижча частота рецидивів у пацієнтів з AGVHD II-IV ступеня була компенсована збільшенням частоти TRM.

Щоб вивчити кореляцію між деталями профілактики AGVHD та клінічним результатом, ми провели підгруповий аналіз однорідної групи, що складається з 22 дітей. Усі пацієнти отримували кістковий мозок від HLA-ідентичного брата та сестри та отримували CsA та метотрексат протягом короткого циклу. Розрахунки базувались на дозах CsA, як зазначено, та рівнях CsA у цільній крові, що визначалися щодня. Примітно, що навіть в одному центрі з однорідною популяцією існує широкий діапазон щодо дозування, цільового терапевтичного рівня та тривалості внутрішньовенного введення. Крім того, не спостерігали кореляції рівня дози (всі 44 діти, які отримували CsA, були враховані для цього фактора). Це явище, ймовірно, внаслідок лікарської взаємодії та/або поліморфізму в метаболізмі лікарських засобів, важко вирішити під час ретроспективного дослідження. Він також задає питання щодо проектування майбутніх досліджень.

Збільшення дозування CsA протягом перших 2 тижнів після ВМТ призвело до зменшення частоти та тяжкості AGVHD у підгрупи пацієнтів з МЩКТ МПК. Жоден із пацієнтів, які отримували сукупно більше 32 мг/кг за цей період, не розвинув більше AGVHD ступеня, тоді як ймовірність розвитку AGVHD II або III ступеня у пацієнтів, які отримували менше CsA, становила майже 50%. Різниця в рівнях CsA, виміряна протягом перших 2 тижнів, та ефект дози CsA, введеної між 15 та 40 днями, не були значущими. Шість із 22 дітей померли у всіх випадках рецидивуючого лейкозу. П'ятеро з них не мали жодного захворювання або були легкими, а один (який був трансплантований у PR) мав серйозний ВПЛШ. У жодному випадку смерть не могла бути безпосередньо пов’язана з РТПЧ. Крім того, у жодного пацієнта не розвинувся AGVHD IV ступеня. Беручи до уваги кореляцію між рецидивом РВГС та лейкемією, розумно припустити, що зменшення профілактики РТПХ (доза CsA) - із збільшенням РТПХ і, отже, посиленням ефекту ГВЛ - може зменшити ризик рецидиву. Ми не змогли продемонструвати прямий зв’язок між дозою CsA (або рівнем CsA в цільній крові) та рівнем рецидивів після ІМТ, ймовірно через обмежену кількість пацієнтів.

Іншим важливим моментом є загальна доза короткочасного МТХ. Оцінка графіків пацієнтів показала високу мінливість фактичних кумулятивних введених доз, коливаючись від 15 до 45 мг/м 2. Ми не можемо виключити вплив цього фактора на наші результати. Крім того, поліморфізм метаболізму МТХ може перешкоджати спостереженню введених доз та клінічним результатам. 20

Наші результати показують, що aGVHD сприятливо впливає на зменшення частоти рецидивів у дітей з ВСЕ. Крім того, ми змогли оцінити вплив CsA протягом перших 2 тижнів на розвиток aGVHD. Загрозливого для життя AGVHD або смерті від GVHD після трансплантації MSD не спостерігалося, у всіх випадках причиною смерті була рецидив лейкемії. Виходячи з наших даних, ми припускаємо, що існує взаємозв'язок між дозою CsA та рівнем рецидивів у дітей з ВСІ, які перенесли трансплантацію РСЗ. Ці дані повинні бути підтверджені у більшої групи пацієнтів. Зважаючи на різноманітність ВСІ та протоколів лікування, майбутні дослідження, ймовірно, будуть зосереджені на чітко визначених підгрупах пацієнтів, які отримують стандартний протокол у проекті перспективного дослідження.

Дякую

Ми визнаємо величезні зусилля медсестер та лікарів, які беруть участь у догляді за нашими пацієнтами з трансплантацією. Ми цінуємо збір даних та управління ними Аннет Бролл та Елке Дамманн.