Лікарі. Клаудіо Каро, Хуан Фюрер, Родріго Саес, Віктор Рубіо, Луїс Морено і пан. Мігель Камсіль *

поліхістичний

Акушерсько-гінекологічна служба, лікарня Сан-Хосе

КЛЮЧОВІ СЛОВА: Синдром полікістозу яєчників - резистентність до інсуліну

Ми представляємо клінічний досвід використання метформіну (1,7 г на добу) протягом чотирьох місяців у одинадцяти пацієнтів із СПК, асоційованими з резистентністю до інсуліну. Ми визначаємо клінічні ефекти, біохімічні та гормональні зміни протягом чотирьох місяців терапії. П'ятеро пацієнтів, які бажали завагітніти, продовжували отримувати препарат протягом року.
Ми оцінили клінічні відчуття менструального анамнезу, гірсутизму та рівні гонадотропіну в сироватці крові, базального інсуліну, що зв’язує статеві гормони (ГСГБ), і глюкози після заряду, ліпідного профілю та об’єму яєчників. Сім з одинадцяти жінок (63,3%) знову починають менструальний цикл. Три пацієнтки завагітніли з п’ятого до сьомого місяця (60%), одна з них робить аборт на восьми тижнях.
Ми не виявили змін у гірсутизмі, тілесній масі та артеріальному тиску.
Результатом стало значне зменшення плазматичного рівня базального інсуліну та після перезаряду, вільного тестостерону та одне збільшення ГСГ.
Зміни гонадотропінів, DHEAS, рівня ліпідного профілю та середнього обсягу яєчників не спостерігались.
Препарат добре переноситься, і ми вважаємо його хорошою та корисною альтернативою у пацієнтів із надмірною вагою, вагою та СПК, менструальними змінами та безпліддям, пов’язаним з гіперінсулінізмом та резистентністю до інсуліну.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: Синдром поліцистичних яєчників, інсулінорезистентність

ВСТУП

Полікістозний синдром яєчників (СПКЯ) - це клінічна сутність, що характеризується хронічною ановуляцією та функціональною гіперандрогенією яєчників, ЛГ та інсулінозалежною. Це найпоширеніший ендокринний розлад у жінок репродуктивного віку, із поширеністю 5-10%. Це найчастіша причина ановуляторного безпліддя (50%) (1, 2) та ранньої втрати вагітності (82%) (4, 28).

Зв'язок цього синдрому з гіперінсулінізмом та резистентністю до інсуліну спостерігається у 30-50% (1-28) пацієнтів, відіграючи ключову роль у етіопатогенезі. Походження цієї інсулінорезистентності виявляється не вродженим дефектом рецептора інсуліну, а в пострецепторному випадку. У 1995 р. Дунайф опублікував, що проблема полягає в тому, що відбувається фосфорилювання серину, що зменшує активність тирозинкінази, змінюючи пострецепторну трансляцію (21, 29). Це генетичний дефект (21, 30). Нарешті, трансляція інсулінового сигналу неправильно розпізнається тканинами-мішенями, за винятком яєчника, який використовував би інший шлях трансляції (22, 260. Периферична резистентність до інсуліну індукує, компенсаторно, перевиробництво інсуліну, що посилить його вплив на чутливі до інсуліну тканини.

На рівні яєчників інсулін може діяти кількома шляхами (1, 2): 1) у синергізмі з ЛГ, 2) стимулюючи власний рецептор у стромальних клітинах калу та яєчників, 3) збільшуючи синтез IGF-1 або 4) з використанням рецепторів IGF-1 (гібридних рецепторів). Його дія спричиняє збільшення синтезу андрогенів у яєчниках завдяки тому, що він індукує збільшення активності ферменту Р450 17 а (11, 14, 15, 21, 24). Подібним чином інсулін стимулює фермент Р450 17а ретикулярних клітин надниркових залоз (13), збільшуючи секрецію андрогенів (ДГЕАС), посилюючи дію АКТГ. З іншого боку, гіперінсулінемія блокує печінковий синтез SHBG та IGFBP1, збільшуючи рівень вільних андрогенів (4).

Метформін - бігуанід, що застосовується для лікування пацієнтів із неінсулінозалежним цукровим діабетом, здатний підвищувати чутливість до інсуліну, нормалізуючи рівень глюкози в крові без ризику гіпоглікемії. Механізм його дії багатофакторний, головним чином здійснюється на рівні печінки, де глюконеогенез або базальна продукція глюкози знижуються. На периферії він стимулює засвоєння глюкози м’язовою та жировою тканинами. Неясно, чи його периферичний ефект походить від безпосереднього поліпшення пострецепторної активності або після збільшення неокислювального метаболізму глюкози (11, 19).

При СПКЯ метформін застосовували як у пацієнтів із ожирінням, так і у худих (3, 24). Знаючи значення інсулінорезистентності в генезі цієї патології, з’явилися дослідження, які повідомляють, що цей бігуанід здатний зменшити гіперандрогенію яєчників, покращуючи ендокринні та репродуктивні метаболічні параметри пацієнтів (5, 7, 15, 27). Однак деякі дослідники повідомляють, що ці самі ефекти можуть бути отримані при зниженні ваги, що іноді пов'язане із застосуванням цього препарату (3, 23, 26).

Метою нашого дослідження було оцінити короткочасний клінічний, біохімічний та репродуктивний ефект терапії метформіном у 11 пацієнтів із СПКЯ, а також знати різні прогностичні параметри відповіді на цей препарат.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ

Одинадцять пацієнтів із СПКЯ, які проконсультувались у ендокринологічному відділенні гінекології лікарні Сан-Хосе, проходять перспективне вивчення. Вік пацієнтів коливався від 16 до 40 років.

Для визначення СПКЯ використовували критерій, описаний Йеном (2): олігоменорея та/або аменорея з менархе, клінічна та/або біохімічна гіперандрогенія (гірсутизм, загальний тестостерон більше 90 нг/дл та/або вільний тестостерон більше 3, 8 нг/мл) та змінені рівні гонадотропіну (ЛГ збільшився понад 10 мМО/мл або співвідношення ЛГ/ФСГ> 2,5). 2 цих параметрів достатньо для встановлення діагнозу СПК.

Регулярні цикли визначались як міжменструальні інтервали в 21-35 днів. Олігоменорею визначали як менструацію з інтервалом більше 35 днів і менше 8 циклів/рік. Аменорея, така як відсутність менструації більше 3 місяців.

Критерії діагностики інсулінорезистентності відповідали вихідному гіперінсулінізму (> 20 мМО/мл) і через 2 години (> 60 мМО/мл) після перорального навантаження на глюкозу (75 г) або індексу глікемії/інсулінемії 2 .

Хоча це не було діагностичним критерієм, у 7 пацієнток (64%) полікістоз яєчників продемонстровано за допомогою ультразвуку, з 8 або більше субкапсулярними фолікулами діаметром від 3 до 8 мм, зі збільшеною стромою та двостороннім обсягом яєчників (8 мл) (31).

Для статистичного аналізу використовували тест Вілкоксона для парних зразків. Рівень статистичної значущості розглядали для цих значень р як клітин, так і надниркових залоз. Ці ефекти не можна пояснити зменшенням ваги, як це було описано іншими авторами (3, 23), оскільки воно не змінювалось протягом курсу лікування у наших пацієнтів.

Зниження інсуліну зменшує печінкову зупинку синтезу SHBG клітинами HEP G2 (18), що спричинює збільшення плазмових концентрацій SHBG і, в свою чергу, зниження рівня вільного тестостерону. Це покращило б внутрішньо фолікулярне мікросередовище (1, 2, 4), дозволивши кращий розвиток та ріст фолікула, що призведе до овуляторних циклів, нормалізації менструальної функції та вагітності, як це було у 3 наших пацієнтів.

Ми не спостерігали змін рівня ЛГ у плазмі крові, виявлених деякими авторами (23, 26), але не іншими. Наші пацієнти, мабуть, не дуже чуйно реагували на цю користь, описану для метформіну, оскільки мали тяжке ожиріння (ІМТ> 35) (3, 9, 19, 26).

Наше дослідження, за погодженням з іншими, показує, що метформін здатний покращувати ендокринні, метаболічні та репродуктивні відхилення у пацієнтів із СПКЯ (3-11, 13-31).

Наше дослідження, як і інші, показало, що лікування метформіном призвело до значного зниження рівня андрогенів у яєчниках, одночасно зі зменшенням інсулінемії. Ми вважаємо, що переважаючий етіопатогенний фактор у наших пацієнтів залежав від гіперінсулінізму, а не від ЛГ.

Ця робота в короткостроковій перспективі, як і інші дослідники, не змогла продемонструвати поліпшення гірсутизму у пацієнтів із СПКЯ. Це пояснюється часом, необхідним для дії на цикл статевого росту волосся, який становить мінімум 3 місяці, для чого для отримання висновку знадобиться довший час спостереження.

Ми погоджуємось з літературою, що зі зменшенням інсуліну та рівня андрогенів відбувається збільшення кількості овуляторних циклів із покращенням внутрішньо фолікулярного мікросередовища. Це усуває гальмування нормального розвитку фолікулів (1, 2), досягнення вагітності, як це сталося у 3 наших пацієнтів. З вагітностей дві були отримані на 5-му місяці лікування, а іншу - на 7-му місяці, через 2 місяці терапії, пов’язаної з кломіфеном. Було показано, що ця асоціація ефективна для індукування овуляції у резистентних до інсуліну пацієнтів, рефрактерних до одноразової терапії кломіфеном (5, 7, 27).

Було показано, що у пацієнтів із СПКЯ гіперінсулінемія негативно впливає на імплантацію ембріонів, зменшуючи глікоделін (плацентарний фактор-14) та концентрацію IGF BP1, білків, що виробляються в залозах ендометрію. Це також негативно впливає на товщину ендометрія та васкуляризацію, які можна виміряти за допомогою допплерівської ультрасонографії. Метформін покращив би рівень імплантації за рахунок збільшення цих білків та посилення васкуляризації ендометрію. Повідомлялося, що індекс резистентності спіральних артерій знижує на 20% та покращує проникнення судин на 19-69%, що в кінцевому підсумку призводить до зменшення частоти ранніх абортів (4).

Ми вважаємо, що метформін, враховуючи його низьку вартість, хорошу переносимість та відсутність серйозних побічних ефектів, є чудовим препаратом для використання у пацієнтів із СПКЯ, пов’язаними з резистентністю до інсуліну, особливо з порушеннями обміну речовин та дисліпідемією. Це також був би препарат першої лінії для індукції овуляції у безплідних пацієнтів із цим синдромом.

БІБЛІОГРАФІЯ

1. Speroff, Glass, Kase: Клінічна гінекологічна ендокринологія та безпліддя. Ліппінкотт, США: Williams and Wilkins 1999; Розділ 12. [Посилання]

2. Йен, Яффе, Барб'єрі: репродуктивна ендокринологія. США: WB Saunders & Co 1999; 443. [Посилання]

3. Sir-Petermann, Alba, Castillo, Muñoz, Cortínez, Maliqueo, Calvillán: Синдром полікістозних яєчників: взаємозв'язок між чутливістю тканин до інсуліну, секрецією ЛГ та морфофункціональними змінами яєчників. Rev Méd Чилі 1998; 126: 1049. [Посилання]

4. Jakubowicz DJ, Seppala M, Jakubowicz S. та ін.: Зниження інсуліну метформіном збільшує концентрацію глікоделіну в лютеїновій фазі та інсуліну, як фактор росту, що зв’язує білок 1, і посилює судинність матки та кровотік при синдромі полікістозу яєчників. США: J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86 (3): 1126-33. [Посилання]

5. Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, Stovall DW, Kauma SW, Nestler JE: Метформін збільшує частоту овуляції та частоту вагітності кломіфен-цитратом у пацієнтів із синдромом поліцистичних яєчників, які стійкі лише до кломіфен-цитрату. США: Fertil Steril 2001; 75 (2): 310-5. [Посилання]

6. Тейлор А. Е .: Інсулінознижуючі препарати при синдромі полікістозу яєчників. Obstet Gynecol Clin North Am 2000; 27 (3): 583-95. [Посилання]

7. Seale FG, Robinson RD, Neal GS: Асоціація метформіну та вагітності при синдромі полікістозу яєчників. Звіт про три випадки. J Reprod Med 2000; 45 (6): 507. [Посилання]

8. Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK, Tapanainen JS: Ендокринні та метаболічні ефекти метформіну проти етинілестрадіолу-ципротерону ацетату у жінок з ожирінням із синдромом полікістозних яєчників: дослідження рандомізації. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85 (9): 3161-8. [Посилання]

9. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D et al: Вплив тривалого лікування метформіном, доданим до гіпокалорійної дієти, на склад тіла, розподіл жиру, рівень андрогену та інсуліну у жінок з ожирінням з ожирінням та без синдрому полікістозу яєчників. США: J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85 (8): 2767-74. [Посилання]

10. Kolodziejczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ, Pawelczyk L: Терапія метформіном зменшує гіперандрогенію та гіперинсулінемію у жінок із синдромом полікістозу яєчників. Фертил Стерил 2000; 73 (6): 1149-54. [Посилання]

11. Diamanti-Kandarakis E, Zapati E: Сенсибілізатори інсуліну та антиандрогени при лікуванні синдрому полікістозних яєчників. Ann New York Acad Scien 2000; 900: 203-12. [Посилання]

12. Ehrmann DA, Cavaghan MK, Imperial J, Sturis J, Rosenfield R, Polonsky KS: Вплив метформіну на секрецію інсуліну, дію інсуліну та стероїдогенез яєчників у жінок із синдромом полікістозних яєчників. Clin Endocrinol 1999; 51 (2): 231-6. [Посилання]

13. La Marca A, Morgante G, Paglia T, Ciota L, Cianci A, De Leo V: Вплив метформіну на стероїдогенез надниркових залоз у жінок із синдромом полікістозних яєчників. Фертил Стерил 1999; 72 (6): 985. [Посилання]

14. Paglia T, Cianci A, De Leo V, Cianci A: Лікування метформіном зменшує цитохром P-450 c17 альфа-реакцію яєчників на хоріонічний гонадотропін людини у жінок. З синдромом полікістозу яєчників, пов'язаним з резистентністю до інсуліну Human Reprod 2000; 15 (1): 21-3. [Посилання]

15. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Tsianatteli T, Bergiele A: Терапевтичний вплив метформіну на резистентність до інсуліну та гіперандрогенію при синдромі полікістозу яєчників. Europ J Endocrinol 1998; 138: 269-74. [Посилання]

16. Morghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Perrone F, Caputo M, Zanolin E, Muggeo M: Вплив метформіну на клінічні особливості, ендокринні та метаболічні профілі та синдром полікістозу яєчників: рандомізований, подвійний сліпий, плацебо-контрольоване 6-місячне дослідження з подальшим відкритим, довготривалим клінічним обстеженням. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85 (1): 139-46. [Посилання]

17. Pugeat M, Ducluzeau PH: Інсулінорезистентність, синдром полікістозних яєчників та метформін. Наркотики 1999; (Додаток 1) 58: 41-6 [Посилання]

18. Morin-Papunen LC, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK: Терапія метформіном покращує менструальну структуру з мінімальними ендокринними та метаболічними ефектами у жінок із синдромом полікістозних яєчників. Фертил Стерил 1998; 69 (4): 691-6. [Посилання]

19. Diamanti-Kandaris E, Kouli C, Tsianateli T, Bergiele: Терапевтичний вплив метформіну на резистентність до інсуліну та гіперандрогенію при синдромі полікістозу яєчників. Europ J Endocrinol 1998; 138 (3): 269-74. [Посилання]

20. Eharmann DA, Cavaghan MK, Imperial J, Sturis J, Rosenfield RL, Polonsky KS: Вплив метформіну на секрецію інсуліну, дію інсуліну та стероїдогенез яєчників у жінок із синдромом полікістозних яєчників. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82 (2): 524-30. [Посилання]

21. Sozen I, Arici A: Гіперінсулінізм та його взаємодія з гіперандрогенією при синдромі полістичних яєчників. Obstet Gynecol Surv 2000; 55 (5): 321-28. [Посилання]

22. Nestler JE, Kajubowicz DJ, Falcon de Vargas A, Brik C, Quintero N, Medina F: Інсулін стимулює біосинтез тестостерону в клітинах людини у жінок з синдромом полістичного яєчника, активуючи власний рецептор та використовуючи медіатори інозитолглікану як систему передачі сигналу. . J Clin Endocrinol Metabol 1998; 83 (6): 2001-05 [Посилання]

23. Веласкес Е, Акоста А, Мендоса С.Г .: Циклічність менструального циклу після терапії метформіном при синдромі полікістозу яєчників. Obstet Gynecol 1997; 90 (3): 392-94. [Посилання]

24. Nestler JE, Jakubowicz DJ: Худі жінки з синдромом полікістозу яєчників реагують на зниження інсуліну зниженням активності яєчників P450c17a та сироваткових андрогенів. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82 (12): 4075-79. [Посилання]

25. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A: Поширеність та предиктори ризику цукрового діабету 2 типу та порушення толерантності до глюкози при синдромі полікістозних яєчників: проспективне, контрольоване дослідження у 254 постраждалих жінок. J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84 (1): 165-69. [Посилання]

26. Luorno MJ, Nestler JE: Синдром полікістозних яєчників: лікування сенсибілізуючими речовинами до інсуліну. Діабет, ожиріння, метаболізм 1999; 1: 127-36. [Посилання]

27. De Leo V, La Marca A, Ditto A, Morgante G, Cianci A: Вплив метформіну на індуковану гонадотропіном овуляцію у жінок із синдромом полікістозних яєчників. Фертил Стерил 1999; 72 (2): 282-85. [Посилання]

28. Watson H, Kiddy DS, Hilton-Fairley D, Scanlon MJ, Barnard C, Collins WP, Bonney RC, Franks S: Гіперсекреція лютеїнізуючого гормону та стероїдів у жінок з повторними викиднями на ранніх термінах. Human Reprod 1993; 8: 829-33. [Посилання]

29. Дунайф А: Гіперандрогенна ановуляція (СПКЯ): унікальні розлади дії інсуліну, пов’язані з підвищенням ризику розвитку інсулінонезалежного цукрового діабету. Am J Med 1995; 98 (S): 33-39. [Посилання]

30. Тейлор С.І., Ліжко A, Accili D та ін: Мутація гена рецептора інсуліну. Endocrinol Rev 1992; 13: 566-95. [Посилання]

31. Franks S: Синдром полікістозу яєчників. New Engl J Med 1995; 333: 853. [Посилання]

* Робота отримана в листопаді 2001 року та прийнята до друку Редакційною комісією в лютому 2002 року.