Вроджені метаболічні порушення (ДМП) представляють гетерогенну групу приблизно з 800-900 генетичних захворювань, спільною рисою яких є наявність біохімічних або ферментативних винятків, які можна виявити лише спеціальним обстеженням. ДМП є типовими представниками групи рідкісних Вони успадковуються здебільшого аутосомно-рецесивним або гоносомно-рецесивним, але також домінантним чином, в деяких випадках успадкування мітохондріальне. Більшість успадкованих метаболічних розладів спричинені пошкодженням гена, що кодує синтез ферменту, що сприяє перетворенню різних речовини (субстрати) до інших речовин (продуктів). Проблеми зі здоров’ям пацієнтів із цими захворюваннями виникають або через накопичення токсичних для організму речовин або порушень його нормальних функцій, або через знижену здатність синтезувати необхідні сполуки для тіла.

вроджений

Витоки відкриття спадкових порушень обміну речовин пов’язані з ім’ям Арчибальд Гаррод, який першим вказав на зв’язок між захворюваннями людини та законами спадковості Менделя і сформулював концепцію вроджених помилок обміну речовин. Гаррод вивчав алкаптонурію і в 1902 р. Опублікував The Incidencia of alkaptonury: Study in Chemical Individuality, перший запис про випадки рецесивного успадкування у людей. У 1923 р. Вийшла ще одна його книга «Вроджені помилки метаболізму», в якій він опублікував свої дослідження про алкаптонурію, цистинурію, пентозурію та альбінізм. Саме переклад терміна вроджені помилки метаболізму створив давно використовувану неточну назву вродженого метаболічного розладу (вроджені метаболічні помилки).

Причиною ДМП є генетично обумовлений розлад функції ферменту або транспортного білка. Молекулярною основою цієї дисфункції, як правило, є гомозиготність або змішана гетерозиготність при захворюваннях з аутосомно-рецесивним способом передачі, гемізигоція при захворюваннях з гоносомно-рецесивною передачею та наявність мутацій в надкритичних органелах при захворюваннях із успадкуванням мітохондрій. У частині DMP мутації відповідних генів є єдиним достатнім фактором для розвитку клінічно видимого захворювання. На відміну від цього для інших ДМП клінічний прояв (крім мутації гена) вимагає від пацієнта впливу речовини, яку він не може переробити.

В даний час вже неможливо припустити, що поява спадкових метаболічних захворювань у популяції є рідкісним явищем і що лікар загальної практики не стикається з ними під час своєї практики. Діагностика метаболічних захворювань вимагає тісної співпраці лікарів загальної практики та спеціалізованих лабораторій.

З точки зору метаболітів, що викликають клінічні прояви захворювання, спадкові порушення обміну речовин можна розділити на хвороби малих молекул та хвороби великих (складних) молекул. Далі буде використана класифікація, визначена метаболічним шляхом або типом метаболіту.

  • Порушення простого вуглеводного обміну
  • Порушення обміну амінокислот - фенілкетонурія та ін.
  • Порушення обміну жирних кислот
  • Порушення проміжного обміну речовин
  • Класичні органічні ацидурії - напр. Алкаптонурія
  • Мітохондріальні захворювання, напр. Синдром Кернса-Сайра
  • Порушення обміну пурину та піримідину - синдром Леша-Найхана
  • Порушення обміну порфірину
  • Порушення вуглеводного обміну полісахаридного комплексу (глікопротеїни, протеоглікани, мукополісахариди, олігосахариди)
  • Порушення складного ліпідного обміну (сфінголіпіди, муколіпіди)
  • Порушення обміну ліпопротеїнів
  • Порушення обміну стероїдів
  • Порушення обміну пероксисом

Клінічні ознаки метаболічних захворювань різноманітні і можуть проявлятися у дітей у більш пізньому віці. Ступінь їх тяжкості залежить від типу молекулярного розладу, ступеня дефіциту ферменту та функції ферменту або іншого білка, що бере участь у процесі обміну речовин. Важкі дефіцити ключових ферментів проявляються у новонароджених та на ранньому етапі дитинства, і перебіг цих захворювань часто має летальний результат.

Деякі захворювання можуть проявлятися специфічними симптомами (типовими для хвороби), в інших випадках метаболічний розлад проявляється неспецифічно (симптоми, які ми також зустрічаємо при інших захворюваннях).

Конкретні симптоми включають, наприклад, ектопію кришталика та тромбоемболічні явища при гомоцистинурії.

Неспецифічні симптоми включають порушення психомоторного розвитку, гіпотонію, анорексію та відсутність пролапсу. Поступово розвивається порушення функції окремих тканин (гіпертрофічна кардіоміопатія, демієлінізуючі розлади ЦНС, гепатомегалія, гепатопатія, катаракта, ниркова недостатність та ін.).

Поєднання неспецифічних симптомів іноді створює типову клінічну картину. Наприклад, у новонародженого з важкою гіпотензією (зниження м’язової напруги), дугою на лобі, широким коренем носа, збільшенням печінки та селезінки, ураженням печінки та полікістозом нирок можна зробити висновок про пероксисомні захворювання.

Зокрема, такі симптоми повинні викликати підозру на наявність порушення обміну речовин:

  • незрозуміла психомоторна відсталість, розлади м’язової напруги, судоми
  • незвичний запах поту і сечі
  • повторні епізоди незрозумілої блювоти, ацидозу, поведінкових змін, порушень свідомості
  • гепатомегалія
  • камені в нирках
  • консангвініт в анамнезі, періодичні викидні, незрозумілі смерті внаслідок "сепсису", виникнення СІДС або напад синдрому, схожого на Рей, у сім'ї, завжди повинні призводити до підозри на спадкове метаболічне захворювання

За швидкістю появи клінічних симптомів ми розрізняємо метаболічні захворювання з гострим, переривчастим та хронічним перебігом.

Хвороби обміну речовин з переривчастим перебігом проявляються в нападах, спричинених зміною харчування або підвищеними енергетичними потребами організму під час гострих станів, що викликають катаболізм. Серед нападів є пацієнти без будь-яких клінічних труднощів, а діагноз також пов'язаний з періодом декомпенсації захворювання (наприклад, транзиторний лейциноз, повторні напади Рейєподібного синдрому при деяких порушеннях бета-окислення жирних кислот, пізні форми орнітинтранскармілази дефіцит - дефіцит сечовивідних шляхів, фруктоза-1,6-бісфосфатаза від порушень глюконеогенезу).

Найбільш поширеним проявом хронічно прогресуючого метаболічного захворювання є поступове уповільнення, припинення або навіть регресія спочатку нормального психомоторного розвитку, що відбувається після періоду безсимптомних періодів різної тривалості. Таким чином, починають проявлятися лізосомальні захворювання з групи мукополісахаридозів та глікопротеїнозів, при яких розвивається лицьова дисморфія з грубими рисами обличчя та відкладенням органів (гепатоспленомегалія, катаракта, мультиплекс дизостозу, дефекти клапанів, розвиток гіпертрофічної кардіоміопатії). На додаток до погіршення психомоторного розвитку, нейродегенеративні метаболічні захворювання мають прогресуючу неврологічну симптоматику в клінічній картині (хвороба Краббе, метахроматична лейкодистрофія, Х-зчеплена адренолейкодистрофія, гангліозидоз, нейрональний цероділіпофусциноз, синдром Леша-Найгана). Порушення енергетичного обміну мітохондрій проявляються головним чином порушенням функції енергоємних тканин (ЦНС, серце, м'язи, печінка) та загальними симптомами (недостатність процвітання, недостатність росту).

Діагностика: У разі спадкового порушення обміну речовин, спричиненого дефіцитом ферменту або транспортного білка, специфічні метаболіти накопичуються в місці метаболічного блоку. Підозра на певний DMP може бути виражена або шляхом визначення підвищеної концентрації метаболітів, що накопичуються над метаболічним блоком, або шляхом визначення зниженої концентрації (можливо, відсутності) метаболітів нижче цього блоку. Потім слід перевірити підозру щодо діагнозу ДМП, що можна зробити на рівні ферменту або гена.

Лікування: Сучасне лікування хворих на ДМП базується на знанні патогенезу захворювань і залежить від виду захворювання та його клінічної тяжкості. В даний час лікування відомо приблизно у третини пацієнтів з ДМП. У гострій фазі захворювання для виведення токсичних метаболітів з організму застосовується гемодіаліз або гемодіафільтрація. Для підтримки тривалої метаболічної компенсації при порушеннях метаболізму амінокислот використовується дієта з низьким вмістом білка, доповнена необхідними (незамінними) амінокислотами за допомогою спеціального дієтичного препарату. При порушеннях бета-окислення жирних кислот рекомендується часта дієта з обмеженим вмістом жиру. При лікуванні деяких ДМП використовується введення високих доз вибраних вітамінів. У деяких пацієнтів з лізосомною хворобою ефективна ін’єкція рекомбінантного ферменту, в інших пацієнтів із цим видом захворювання застосовується трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин або трансплантація органів (печінки, нирок, серця).

Первинна профілактика ДМП неможлива через їх генетичне походження. Однак велике значення має вторинна профілактика, яка полягає у ранній діагностиці конкретного ДМП. Програми скринінгу новонароджених є класичним прикладом успішної профілактики вторинних захворювань при ранньому лікуванні (якщо це піддається лікуванню). За винятком захворювань з успадкуванням мітохондрій, переважна більшість ДМП можна діагностувати в сім'ях групи ризику шляхом пренатального обстеження.