втручання

  • предметів
  • реферат
  • Передумови:
  • методи:
  • результати:
  • висновок:
  • Головний
  • результат
  • обговорення
  • висновок
  • Додаткова інформація
  • Документи Word
  • Додаткова інформація

предметів

  • Профілактика раку
  • Рак простати

реферат

Передумови:

Ожиріння асоціюється з агресивним раком простати. Щоб дослідити, чи схуднення сприятливо впливає на біологію пухлини та інші результати, ми провели передхірургічне дослідження серед чоловіків із ожирінням та ожирінням, які страждають на рак передміхурової залози.

методи:

Це односліпе, рандомізоване контрольоване дослідження з двома руками вивчало результати хірургічного втручання для зниження ваги (WLI), яке сприяло втраті приблизно 1 кг на тиждень через обмеження калорій та збільшення фізичної активності (ПА). Сорок чоловіків із надмірною вагою/ожирінням з клінічно підтвердженим раком передміхурової залози були рандомізовані до групи попереднього зачаття або контролю; Оцінювали зміни у вазі, складі тіла, якості життя, циркулюючих біомаркерах, експресії генів та імуногістохімічних маркерах пухлини та доброякісної тканини передміхурової залози.

результати:

Середній час дослідження становив 50 днів. Середні (sd) зміни балів для WLI порівняно з контрольними руками були такими: вага: -4,7 (3, 1) кг проти -2,2 (4, 4) кг (P = 0, 0508); споживання калорій: -500 (636) проти -159 (600) ккал на добу (Р = 0,0034); Пенсільванія: +0,9 (3, 1) проти +1,7 (4, 6) MET-годин на день (NS); життєва сила: +5, 3 (7, 44) проти -1,8 (8, 1) (P = 0, 0491); тестостерон: +55, 1 (86, 0) проти -48,3 (203,7) дл-1 (Р = 0,0418); глобулін, що зв’язує статеві гормони: +14,0 (14,6) проти +1,8 (7,6) нмоль 1-1 (Р = 0,0023); і лептин: -2, 16 (2, 6) проти -0,03 (3,75) (Р = 0, 0355). Подальший контроль за Ki67 був значно вищим у WLI проти контрольних озброєнь. медіана (інтерквартильний діапазон): 5,0 (2, 5, 10, 0) проти 0 (0, 0, 2, 5) (P = 0, 0061) і кілька генів були регульовані, наприклад CTSL, GSK3B, MED12 та LAMC2.

висновок:

Навмисне схуднення має різний вплив на циркулюючі біомаркери, експресію генів пухлини та проліферативні маркери. Чоловіки з раком передміхурової залози потребують подальших досліджень, перш ніж рекомендувати втрату ваги, особливо швидке схуднення.

Головний

Нещодавній консенсусний звіт припускає, що ожиріння є фактором ризику для 13 різних видів раку, і накопичуються докази того, що воно може відігравати певну роль у летальному раку передміхурової залози (Lauby-Secretan et al, 2016). Багатонаціональне дослідження 10 106 випадків раку передміхурової залози з 8 різних когорт сприяло цьому підтвердженню, виявивши, що для кожних 5-одиничних прогнозів індексу маси тіла (ІМТ: кг м −2) спостерігалося 8% збільшення специфічного раку передміхурової залози смертність. (P-тенденція = 0,01) (Yuan et al., 2015). Мета-аналіз серед 26 479 хворих на рак передміхурової залози виявив 21% підвищений ризик біохімічного рецидиву з подібним збільшенням ваги (відносний ризик: 1, 21, 95% довірчий інтервал: 1, 11–1, 31, P

Схема КОНСОРТУ.

Повнорозмірне зображення

Характеристики учасників наведені в таблиці 1. Вибірка складалася в основному з чоловіків середнього віку, які представляли чоловіків на південному сході Сполучених Штатів з точки зору раси та освіти (Бюро перепису населення США, 2014). Більшість учасників мали помірно агресивний рак передміхурової залози та повідомили про принаймні три супутні захворювання, приблизно половина з них повідомляла про серцево-судинні захворювання, а чверть - про діабет. Зразок був рівномірно розподілений між чоловіками з ожирінням та надмірною вагою. Середній час дослідження становив 50 днів. Не виявлено статистично значущих відмінностей між групами дослідження щодо будь-якого з цих факторів.

Стіл в натуральну величину

У таблиці 2 представлені основні відмінності, що підлягають моніторингу, залежно від групи дослідження, з точки зору маси тіла та складу, споживання їжі, ПА, функції та стану та якості життя. Обидві досліджувані групи втратили значну кількість ваги протягом короткого періоду дослідження, при цьому втрата ваги становила 5% у групі WLI та 2,2% у контрольній групі. Порогові значення були досягнуті між різницею у вазі плечей та ІМТ протягом досліджуваного періоду. Бідна і жирова маса зменшилася в обох групах без різниці між плечима. Виявлено значну кореляцію між швидкістю втрати ваги та втратою нежирної маси, p = 0,632 (P = 0,601).

Стіл в натуральну величину

Хоча вихідне споживання калорій було нижчим від очікуваного, мабуть, через підвищений стрес при недавньому діагнозі, недостатнє повідомлення або збільшення споживання їжі, що сталося під час вступу в дослідження зі зниженням ваги, споживання калорій було значно збільшено під час дослідження групи WLI. з елементами управління. Також спостерігалося значне зменшення споживання у всіх основних групах макроелементів; Однак відносна пропорція вуглеводів, білків і жирів залишалася стабільною і не відрізнялася між групами. У обох групах спостерігалося незначне зниження якості їжі з часом - ефект, пов’язаний із зменшенням дієтичного різноманіття, що супроводжується зменшенням загального споживання.

Обидві руки також продемонстрували незначне збільшення тижневих хвилин помірного до інтенсивного ПА, хоча різниці між групами не спостерігалося, і чистий ефект на еквівалентні години метаболізму ПА був незначним. Об’єктивно виміряні ПА показали незначне зниження в обох групах. Однак не було виявлено відмінностей між озброєннями ні в одному з цих заходів, ні в сенсі доцільності.

З часом у більшості фізичних чи емоційних підкласів чи сукупних балів мало змін. Однак, порівняно з контролем, група WLI продемонструвала значне покращення життєвої сили та частоти ерекції.

Суттєві відмінності між групами були відзначені у загальному тестостероні та SHBG, причому обидва біомаркери демонстрували значне збільшення групи WLI порівняно з контролем (Таблиця 3). Ці супутні підвищення гормону та його зв’язуючого білка збалансували чистий вплив на індекс вільного андрогену, який залишався стабільним. Також спостерігалося значне зниження лептину в групі WLI порівняно з контролем. Для інших циркулюючих біомаркерів інших відмінностей між групами не спостерігалося. Також не було значущих відмінностей між плечами у відповідній експресії генів у пухкій шерсті.

Стіл в натуральну величину

Достатня кількість тканин була отримана на 68% біопсій та 100% хірургічних зразків. У таблиці 4 зафіксовані імуногістохімічні результати як у пухлині, так і в доброякісних тканинах, а також у зразках біопсії та хірургічного втручання. Порівняно з контролем, рука WLI демонструвала значно вищий рівень проліферації Ki67 на момент операції. Зміна пухлини Ki67 від біопсії до хірургічного втручання у окремих учасників показано на малюнку 2 плеча дослідження, а дані наведені в додатковій таблиці 1. Жодних інших відмінностей між руками не було зафіксовано в інших онкомаркерах доброякісної або злоякісної тканини. Не було знайдено значущих кореляційних зв'язків між рівнем тестостерону, ГСГ або лептину в крові та швидкістю проліферації пухлини.

Стіл в натуральну величину

Пухлина Ki67 для контролів (A) та групи схуднення (B) при біопсії та хірургічному втручанні (P = 0,010198 перевіряє вихідний рівень після операції; P = 0,0128 базовий рівень для вихідного рівня).

Повнорозмірне зображення

Теплова карта топ-20 генів, пов’язаних із сигналізацією пухлини та імунною відповіддю у зразках хірургічних пухлин у хворих на рак передміхурової залози, яким призначений контроль (ліва сторона) проти втрати ваги (права сторона) перед простатектомією. Зелене затінення вказує на регульовані гени, а червоне - на регульовані гени, а інтенсивність затінення вказує на величину відхилення від відомого стандарту (чорний).

Повнорозмірне зображення

обговорення

Наші висновки щодо злоякісної тканини більше відповідають висновкам Kristal та ін. (2005), який виявив збільшення Ki67 під час 18-місячного спостереження за плечем втрати ваги в РКД 87 хворих стравоходу Барретта порівняно зі зменшеною кількістю контрольних груп. Наші висновки також паралельні результатам нещодавнього передхірургічного дослідження метформіну у 200 хворих на рак молочної залози, проведеного Бонанні та співавт. (2012), який спостерігав незначне збільшення Ki67 у групі метформіну з незначним зменшенням ваги.

Однак дані про експресію генів пухлини підтверджують деякі наші очікування. Наприклад, ми виявили зниження регуляції пухлини МАФ у чоловіків із ВІЛ; підтверджуючи висновки Шарада та ін. (2011), який повідомив про збільшення регуляції MAF у пухлинах чоловіків із високим порівняно з низьким ІМТ. Подібним чином ми очікували і виявили знижену регуляцію EFNA5, гена, пов'язаного з секрецією інсуліну; однак ми не побачили жодних відмінностей у рівні циркулюючого інсуліну між плечима, ймовірно, завдяки фармакологічному лікуванню приблизно однієї чверті нашої вибірки, яка повідомила про діагноз діабету.

Оскільки ожиріння пов'язане зі зниженим імунним статусом (Вальдес-Рамос і Бенітес-Арчінієга, 2007), ми висунули гіпотезу про посилену регуляцію генів, пов'язаних з імунною реакцією, у чоловіків, які втратили вагу. Наші дані підтверджують цю гіпотезу, оскільки MRC1, HLA-PB1 та CD86 - все це показники дозрівання дендритних клітин, які є клітинами, найбільш здатними стимулювати імунітет Т-клітин (Karthaus et al, 2012). Ці дані також дають альтернативне пояснення підвищеному Ki67, виявленому в пухлинах групи WLI: посилена внутрішньопухлинна імунна активація після втрати ваги може сприяти проліферації клітин, виявлених фарбуванням Ki67. Ця гіпотеза також узгоджується з доказами того, що втрата ваги вивільняє вільні жирні кислоти з жирових запасів і може спричинити запалення (Calder, 2015), тоді як приплив вільних жирних кислот, як правило, є тимчасовим, і організм швидко використовує їх для палива, у випадку швидша втрата ваги та невелике збільшення ПА для «спалення» залишків, може мати більший потенціал для запалення.

Ми також висунули гіпотезу про збільшення регуляції відновлення ДНК і, дійсно, про збільшення експресії генів POLB та MDC1 у групі WLI (Wang et al, 2015). Функціональний AR-коактиватор, MDC1, впливає на цисрегуляторну активність генів-мішеней AR за допомогою ацетилювання гістону H3, і було показано, що він збільшує ріст і міграцію клітин CWR22Rv1 та LNCaP (Wang et al, 2015). Втрачена вага, знайдені докази сприятливого регулювання імунітету та інсуліну, а також відновлення ДНК.

На противагу цьому наші результати також показали регуляцію генів, пов’язаних із збільшенням транскрипції, проліферацією, міграцією та інвазією, таких як STAT5B, ATF1, TFEB, PHF6, ACVR1B, MED12, GSK3B та LAMC2, із збільшенням в межах від 14% (STAT5B)). до 207% (LAMC2). GSK3B, MED12 та LAMC2 були запропоновані як терапевтичні мішені завдяки їхній взаємозв'язку із сигнальним шляхом Wnt/B-катеніну, їх впливу на AR, PI3K та AKT та їх внеску у більш агресивний рак передміхурової залози (Edwards et al, 2003; Salas et al., 2004; Barbieri et al., 2012). Отже, підвищена регуляція їх втрати ваги викликає занепокоєння, але це може пояснити збільшення Ki67, яке спостерігається у WLI проти контрольних груп. Іншим регульованим геном, що представляє інтерес, є ACVR1B завдяки його асоціації з андрогенами, імуносупресією та канцерогенезом (Nomura et al, 2013).

Регулювання CTSL також було посилено у чоловіків, яким призначено WLI. Цей ген асоціюється з катаболізмом білка і може бути спричинений втратою ваги в міру, що супроводжується втратою ваги (Parr et al, 2013). Як і більшість експериментів зі зниженням ваги, ми також виявили тверду кореляцію між швидкістю втрати ваги та худою втратою ваги, хоча цікаво спостерігати, що втрата ваги викликає катаболічні профілі експресії генів у пухлині передміхурової залози, як це спостерігається в серці або скелетних м'язах. Посилення регуляції CTSL викликає занепокоєння через його асоціацію з підвищеним утворенням остеокластів, резорбцією кісток, втратою кісткової тканини та метастатичним потенціалом (Sudhan et al, 2016). Враховуючи, що втручання було ефективним у зменшенні споживання калорій, але не в ефективному збільшенні ПА, існує думка, що, можливо, втрата м’язової маси може бути полегшена, а зменшення регуляції CTSL може бути зменшено, якби ми змогли активізувати чоловіків з ІЛМ. включають аеробну та резистивну ПА.

Що стосується середовища перебування, очевидно, що WLI суттєво підвищував як загальний тестостерон, так і його зв'язуючий білок (SHBG), підтверджуючи результати попередніх досліджень (Allan and McLachlan, 2010). Незважаючи на значні зміни в циркулюючих біомаркерах, жодна з цих відмінностей не корелює з пухлиною Ki67. Однак відмінності в частоті ерекції між плечима можуть бути результатом андрогенних зрушень. На додаток до відмінностей у статевих гормонах, ми, як і інші (Rosenbaum and Leibel, 2014), спостерігали значне зменшення циркулюючого лептину в контрольних групах WLI vs.

Важливо, що чоловіки WLI продемонстрували значне покращення життєвого тонусу порівняно з контролем. Подібні відмінності між плечами спостерігались у раніше описаному дослідженні RENEW (Morey et al, 2009). Хоча можуть бути й інші відмінності у сферах якості життя, велика мінливість у відповіді, пов'язана з малим обсягом вибірки, ймовірно, виключала нашу здатність виявляти відмінності. Крім того, хоча втручання було успішним у просуванні обмеження калорій, воно не призвело до значного збільшення ПА, що може мати більш високу якість життя (Buffart et al, 2017).

висновок

Це дослідження, як і більшість техніко-економічних обґрунтувань, викликає більше запитань, ніж відповідей, особливо враховуючи несподіваний вплив на проліферацію пухлини. Хоча результати слід інтерпретувати з обережністю, вони вимагають більш масштабних досліджень, щоб повторити висновки та відповісти на запитання. Зокрема, коли в циклі лікування слід шукати втрату ваги та як оптимізувати дозу та вміст? Що призводить до посилення фарбування Ki67, чи пов’язане це зі згубним збільшенням проліферації пухлинних клітин або сприятливим збільшенням місцевої імунної активації? Деякі з цих занепокоєнь розглядаються у звіті Американського товариства клінічної онкології, який закликає до подальших досліджень ожиріння та раку (Ligibel et al, 2015).

Якщо не відомо більше, результати цього дослідження вимагають обережності та підтримки з боку спостережень Caan et al. (2012) та Lennon et al. (2016), які описують "парадоксальну частоту ожиріння при раку". Обидва вказують на можливу небезпеку схуднення. Каан та ін. (2012) рекомендують постраждалим від раку запобігати збільшенню ваги, а не втраті, якщо не відомо більше, і вимагають персоніфікованих стратегій управління вагою на основі ваги. Через високу поширеність діабету та серцево-судинних захворювань у нашій вибірці, потенціал зменшення ваги для зменшення цих конкурентних ризиків є великим і, швидше за все, перевищує ризик контролю раку. Очевидно, необхідні подальші дослідження, щоб підтвердити або спростувати вплив втрати ваги, особливо швидкого схуднення, на біологію раку простати.