Через свої протизапальні, знеболюючі та жарознижуючі властивості нестероїдні протизапальні препарати є найбільш призначеними препаратами у світі. У свою чергу, вони мають ще одну дуже важливу властивість - їх дію як антиагрегантного засобу, головним чином ацетилсаліцилової кислоти, яка також використовується мільйонами людей для профілактики серцево-судинних та нервово-судинних захворювань завдяки своїй антитромботичній дії.
НПЗЗ мають той недолік, що їх основний несприятливий вплив на шлунково-кишковий тракт, де вони спричиняють епізоди кровотеч, ураження від петехій до ерозій слизової та гастродуоденальних виразок. Ці ефекти виробляються як безпосередньою дією на слизову, так і систематично опосередкованою завдяки її дії на синтез простагландинів.
НПЗЗ відповідають групі препаратів зі схожими терапевтичними ефектами, знеболюючими, протизапальними та жарознижувальними. Його структура пов’язана з ядром саліцилової кислоти.
Ці хімічні коливання в їх складі дозволяють класифікувати їх за різними категоріями, чий несприятливий вплив на травний тракт може бути більш-менш сильним. Ці несприятливі ефекти в основному пов’язані з тим, що ціллю цих препаратів є синтез простагландинів.
Походження терміна походить від початкової віри, що ці речовини синтезуються передміхуровою залозою. Лише в 1963 р. Була визначена його хімічна структура, і про її існування стало відомо майже у всіх тканинах ссавців. Ці біоактивні ліпіди діють у різних процесах, таких як запалення, овуляція, модуляція імунної відповіді, захист та інші процеси. В останні десятиліття вдалося досягти знань про їх функції як фізіологічних модуляторів та терапевтичних засобів.
Простагландини синтезуються за одним із трьох шляхів деградації арахінодонової кислоти. Це знаходиться в клітинній мембрані, естерифікованій з утворенням фосфоліпідів безпосередньо з раціону або модифікації лінолевої кислоти.
Саме шлях циклооксигенази призводить до синтезу простагландинів. Визначено два типи ферментів - циклооксигеназу 1 (ЦОГ 1), рівні якої не діють як функція подразників, та циклооксигеназу 2 (ЦОГ 2), яка може регулюватися або індукуватися різними агентами, такими як цитокіни, фактор зростання. і інші
Обидві ізоформи інгібуються НПЗЗ, викликаючи позитивну відповідь, інгібуючи ЦОГ 2, який відіграє важливу роль у запальних процесах, і в свою чергу пригнічує ЦОГ-1, який відіграє значну роль у захисті слизової оболонки шлунка, викликаючи серйозні несприятливі ефекти.
Було продемонстровано, що НПЗЗ викликають найвищі причини захворюваності та смертності в шлунково-кишковому тракті, найбільш актуальними є шлунково-кишкові геморагічні через виразки дванадцятипалої кишки або гострі ураження слизової шлунка
Однак перший випадок гострої шлунково-кишкової кровотечі був опублікований лише в 1938 році Аутвайцем, який повідомив про 41-річного лікаря без виразки в анамнезі, який приймав аспірин протягом 10 днів при супраорбітальному невриті.
НПЗЗ можуть спричиняти несприятливі ефекти на різних рівнях травного тракту, виявлено вплив на стравохід. Дослідження, проведені з відеокапсулою, показали травні кровотечі в тонкому кишечнику та стенозні ураження з невеликими виразками у пацієнтів, які приймали НПЗЗ більше чотирьох років.
На рівні товстої кишки спостерігається кровотеча з дивертикулів у пацієнтів, які приймають НПЗЗ. Припускають, що в цих випадках кровотеча пов'язана більше з антитромбоцитарним ефектом препарату, ніж з його токсичним ульцерогенним ефектом.
Цілісність слизової оболонки шлунково-дванадцятипалої кишки залежить від балансу між захисними факторами, що складають так званий "слизовий бар’єр", та агресивними факторами.
НПЗЗ є фактором дисбалансу, відповідальним за пошкодження клітин, шляхом прямого впливу та зменшення самих захисних факторів.
Розуміння ролі простагландинів у слизовій оболонці шлунка є сферою постійних досліджень:
1. Показано, що ПГ знижує кислотність шлунка.
2. Вони здійснюють захисну дію на слизову шлунка завдяки таким діям, як вироблення слизу та бікарбонату, а також збільшення припливу крові до слизової.
3. В експериментальних дослідженнях було доведено, що легке пошкодження або подразнення слизової може спричинити синтез простагландинів, і таким чином посилюється стійкість слизової, концепція, відома як адаптивна цитозахист.
4. НПЗЗ, знижуючи простагландини в кишечнику, впливають на всі захисні механізми слизової шлунка.
Вважається, що зменшення кровотоку є основним механізмом травми, відповідальної за травми шлунка, це пов'язано з тим, що в межах різних механізмів травмування НПЗЗ відомо, що вони інгібують ангіогенез.
Антиангіогенез виникає шляхом інгібування кінази, яка є важливою в індукованому гіпоксією ангіогенезі. Це механізм, подібний до вже відомих, зменшення кровотоку та подальшого пошкодження клітин.
Механізм травмування НПЗЗ.
НПЗЗ травмують слизову шлунково-кишкового тракту за допомогою декількох механізмів. Або місцевим токсичним впливом на слизову оболонку травлення, або механізмом, опосередкованим пригніченням синтезу простагландинів (ЦОГ 1), шлунково-кишкового ферменту, відповідального за синтез шлунково-кишкових простагландинів.
Місцевий токсичний ефект.
Більшість НПЗЗ є слабкими кислотами.
НПЗЗ мають здатність накопичувати протони при високій концентрації рН.
Коли слабка кислота потрапляє під дію шлункового соку (з рН 2), вона отримує протони.
Ця протонна форма препарату зазвичай перетинає ліпідні мембрани, щоб потрапити в епітеліальну клітину.
Усередині епітеліальної клітини (рН, 7,4) НПЗЗ іонізуються (виділяють Н +), які не можуть перетнути ліпідні мембрани, потрапляючи всередину клітин.
Цей процес внутрішньоклітинного захоплення НПЗЗ призводить до дуже високих концентрацій таких препаратів у внутрішній частині шлункових епітеліальних клітин.
Типові подразнюючі властивості також можуть бути пов'язані із втратою гідрофобної здатності гелевого шару слизової, що дозволяє отримати більшу ретроградну дифузію шлункового нападу у напрямку до слизової.
Поєднання цих процесів після прийому НПЗЗ може призвести до швидкої загибелі клітин епітелію, поверхневих кровотеч та ерозій.
Системний токсичний ефект.
Це пов’язано з пригніченням синтезу циклооксигенази 1, відповідальної за синтез шлунково-кишкових простагландинів.
Інгібування простагландинів зменшує секрецію бікарбонату та слизу, також зменшує кровотік слизової і втрачається гідрофобна здатність клітини, збільшуючи зворотне розсіювання іонів водню, від просвіту шлунка до клітин слизової.
Посилюється секреція кислоти, а відновлення та відновлення епітелію після пошкодження зменшуються.
Через 24 години після прийому НПЗЗ, з гістологічної точки зору, втрата поверхневого епітелію може виявитися в ізольованій формі, що супроводжується екстравазацією еритроцитів і плазми.
Ерозивні ураження передбачають втрату речовин, які покривають весь шар слизової оболонки, не перевищуючи слизову оболонку мускулатури і зазвичай не перевищують 3-5 см у діаметрі.
Виразки визначаються глибиною ураження, яке досягає підслизової оболонки і навіть м’язової тканини. Вони перевищують або можуть бути більше 5 мм і супроводжуються хронічними запальними явищами.
· Більше 300 мільйонів людей у світі використовують НПЗЗ. 40% були підраховані у віці старше 60 років.
Щорічно споживають ASA до 40 мільйонів людей.
НПЗЗ викликають кишкові кровотечі і є причиною половини прийому на шлунково-кишкові кровотечі у високорозвинених країнах.
· Можна сказати, що шлунково-кишкові ускладнення НПЗЗ, як поодиноке явище, є найпоширенішим серед будь-яких видів наркотиків у високорозвинених країнах.
НПЗЗ відповідають за 30% виразок шлунка та першу причину рецидиву виразки.
· Ульцерогенна роль при виразці дванадцятипалої кишки також приписується їй через метаплазію шлунка, виявлену при цьому типі ураження. НПЗЗ більше пов'язані з шлунково-кишковими кровотечами, ніж з виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки.
Виразки НПЗЗ часто протікають безсимптомно. Організм зазвичай адаптується до прийому всередину. Загалом, рідкісні гострі травми трапляються між 2-м і 8-м тижнями. Перші місяці можуть бути найнебезпечнішими.
Типовий легкий ступінь травми (геморагічна та поверхнева ерозії) НПЗЗ називають гастропатією. Характеризується множинними крововиливами в петехіальну слизову оболонку та множинними дрібними ерозіями, розташованими переважно в антральному відділі, хоча їх також можна спостерігати в тілі шлунка та дванадцятипалої кишки.
Гастропатія, спричинена НПЗЗ, може протікати безсимптомно і не мати подальших наслідків.
Клінічно значущі дослідження показали, що ці ураження спостерігаються у приблизно 80% пацієнтів, які приймають НПЗЗ.
Фактори ризику.
Щороку експерти збираються для визначення факторів ризику розвитку НПЗЗ.
Останнім консенсусом або одним з останніх факторів з найбільшою вагою був вік старше 75 років та пептична виразка в анамнезі або попередні епізоди кровотеч.
Роль H.pylori щодо НПЗЗ суперечлива. Нещодавно було встановлено, що його необхідно асоціювати, оскільки він сам по собі є фактором ризику у пацієнтів, які приймають НПЗЗ.
Терапія та профілактика виразок, індукованих НПЗЗ.
Лікування виразки НПЗЗ слід коригувати залежно від того, чи має намір вилікувати вже встановлену виразку, асоційовану з НПЗЗ, чи призначена вона для запобігання її появи. Терапевтичні стратегії різні.
До того, як безпечніші НПЗЗ стали доступними клінічно, призначали препарати, які при введенні разом з НПЗЗ захищали слизову від виразки. Більшість пацієнтів, які приймають НПЗЗ постійно, ніколи не матимуть значного ураження з клінічною вираженістю, тому ідеальними кандидатами на спільну терапію є ті, хто вважається групою високого ризику.
Антагоністи рецепторів Н-2.
У кількох дослідженнях було оцінено, чи може антагоніст Н-2 при введенні разом з НПЗЗ запобігати виразкам, індукованим НПЗЗ. Ці дослідження встановили, що використання антагоністів 4 Н2 не запобігає виразці шлунка, асоційованій з НПЗЗ.
Антагоністи Н-2 не є ідеальними препаратами для індукованої НПЗЗ профілактики. Однак при застосуванні у високих дозах (фамотидин 40 мг) виразка шлунку значно зменшується.
Синтетичний аналог простагландину мізопростол зменшує індуковану НПЗЗ гастродуоденальну ендоскопічну виразку. Недоліком мізопростолу є те, що він може викликати дозозалежну діарею і не є ефективним для полегшення диспепсії, пов’язаної з НПЗЗ.
Поєднання асоційованого вмісту мізопростолу та НПЗЗ диклофенаку асоціюється зі зменшенням побічних ефектів, таких як діарея, і має вигідно низький рівень виразки. У порівнянні з мізопростолом та ранітидином вони однаково ефективні при виразці дванадцятипалої кишки. Але мізопростол перевершує запобігання виразки шлунку.
Інгібітор протонної помпи. (IBP)
Застосування Омепразол-Ланзопразол, Пантопразол та Езомепразол як профілактика виразки НПЗЗ стало стратегією клінічного лікування цих пацієнтів.
Омепразол ефективніший за ранітидин та мізопростол для профілактики виразки шлунку та дванадцятипалої кишки НПЗЗ.
Лікування виразок, викликаних НПЗЗ.
Лікування виразок, індукованих НПЗЗ, є більш визначеним, ніж профілактика. При спробі лікування виразки, яка утворилася під час використання НПЗЗ, її слід швидко вилікувати за допомогою стандартних доз антагоністів рецепторів Н-2, ІПП, сукральфату та мізопростолу.
У пацієнтів, які не можуть відмовитися від НПЗЗ, використання ІПП дозволяє загоїнню виразки, оскільки вони виробляють швидше загоєння, ніж ранітидин або мізопростол.
Специфічні інгібітори ЦОГ-2
Нещодавно доступні, вони інгібують ЦОГ-2, не інгібуючи ЦОГ-1, що потенційно безпечніше для шлунково-кишкового тракту.
Ендоскопічні дослідження у пацієнтів з інгібіторами ЦОГ-2 показали ендоскопічну частоту виразки шлунково-кишкового тракту приблизно 3-5% порівняно з традиційними НПЗЗ, які мають частоту ендоскопічних виразок від 20 до 40%.
Деякі недавні клінічні випробування виявили, що інгібітори ЦОГ-2 пов'язані зі зниженням рівня ускладнень порівняно із звичайними НПЗЗ.
Недолік селективних НПЗП з ЦОГ-2
Досягається нижча гастродуоденальна токсичність, але в цілому побічні ефекти посилюються з точки зору серцево-судинної системи шляхом зменшення антитромбоцитарних переваг у порівнянні з традиційними НПЗЗ.
У разі гострої виразки специфічні інгібітори можуть затримати загоєння виразки так само, як традиційні НПЗЗ.
1. Форстнер Дж. Ф. Форстнер, Г. Г. Гастроентерольний слиз. У Johnson L R, Lepers D H, Physiology of Gastroenterol Trace Vol. 1.3. вид. Нью-Йорк: Ворон. 1984: 1: 255-1,284
2. Інтербітор Хокі С J. C O X -2. Lancet 1999: 353: 307-314
3. Hawkey C J Karrasch J A, Scepanski L and Col. Omeprazole Compared. З мізопростолом до виразки, пов’язаної з нестероїдними протизапальними препаратами. N англ. J. Med 1998: 338-734
4. Чан та ін. Ерадикація H P для запобігання рецидивуючим ускладненням виразки, пов'язаних з низькими дозами аспірину Тривалий термін. Когортне дослідження. Гонконг D W 2002. Анотація 696.
5. Laine L. et al. Застосування медичної ко-терапії для шлунково-кишкового тракту у 14 001 пацієнта, що переходить від традиційного карнизу НДАІА: США DDW 2002 Анотація.
6. Fбbregas, C J Патогенез виразкової хвороби. Редакція медичних наук Гавана, 1997.
7. Карвахаль-Гонсалес, М. Helicobacter Pylori Третя догма? Монографічне дослідження. 2003 рік.