У дослідженні, опублікованому в журналі Cell Metabolism, вчені вводили невеликі дози інгібітора CNIO-PI3Ki мишам, що страждають ожирінням, які харчувалися дієтою з високим вмістом жиру протягом місяців.

Дослідники Національного дослідницького центру раку (CNIO) показали, що часткове фармакологічне інгібування ферменту PI3K у мишей та мавп із ожирінням зменшує масу тіла та фізіологічні прояви метаболічного синдрому, зокрема діабет та печінковий стеатоз (жирова печінка), не виявляючи побічних ефектів або токсичності. Робота, опублікована в журналі "Метаболізм клітин", є співпрацею між Групою боротьби з пухлиною під керівництвом Мануеля Серрано в CNIO та Відділенням перекладацької геронтології під керівництвом Рафаеля де Кабо в США. Національний інститут старіння Національного інституту охорони здоров’я США (NIH) за участю дослідницької групи NeurObesity CIMUS на чолі з Мігелем Лопесом з Університету Сантьяго де Компостела.

виявили

Фермент PI3K (фосфатидилінозитол-3-кіназа) регулює баланс між продукцією клітинні біохімічні компоненти (анаболізм) і витрата поживних речовин (катаболізм), що відбувається в клітинах. Зокрема, фермент сприяє анаболізму клітин, процесу, який може індукувати ріст і розмноження клітин і який в кінцевому підсумку може сприяти розвитку раку.

З цієї причини вчені з раку вже давно переслідують фармакологічні інгібітори PI3K. Це має місце у CNIO, де вони розробили власний експериментальний інгібітор CNIO-PI3Ki, який вивчається у поєднанні з іншими сполуками для лікування раку. В рамках характеристики цієї сполуки та розуміння того, як це вплине на баланс між споживанням та зберіганням поживних речовин на рівні тіла, команда Серрано вирішила вивчити вплив CNIO-PI3Ki на метаболізм.

Бажано змінити баланс між витратами та зберіганням поживних речовин, щоб досягти нового балансу

"На даний момент ми відступили від початкової протипухлинної мети цих інгібіторів. У наших попередніх дослідженнях ми побачили, що однією з нормальних фізіологічних функцій ферменту PI3K є сприяння збереженню поживних речовин. Це видалося нам дуже цікавим, оскільки саме це тип маніпуляції, регулювання балансу між зберіганням поживних речовин і витратою, є тим, що дотримується при лікуванні ожиріння ", пояснює він Ана Ортега-Моліна, перший підписант дослідження, який зараз працює в дослідницькому центрі Меморіал Слоун-Кеттерінг у Нью-Йорку.

Дослідження на мишах та мавпах

Щоб перевірити цей вплив на метаболізм, вчені CNIO протягом п’яти місяців вводили малим дозам інгібітора CNIO-PI3Ki мишам, що страждають ожирінням та харчувались жирною дієтою. Протягом перших 50 днів одержимі тварини втрачали 20% ваги, і на той момент маса їх тіла стабілізувалася. Лікування тривало протягом 5 місяців, і протягом усього цього часу миші підтримували стабільну втрату ваги, продовжуючи їсти жирну дієту. Їх фізіологічні симптоми діабету (глюкоза в крові) та стеатозу печінки (жирова печінка).

Активність ферменту PI3K актуальна лише при надлишку поживних речовин, тобто при гіперкалорійній або жировій дієті

“При ожирінні ви не можете постійно худнути, це було б дуже небезпечно. Бажана річ - змінити баланс між витратами та зберіганням поживних речовин, щоб досягти нового балансу, при якому більше витрат і менше зберігання ”, - пояснює він. Олена Лопес-Гуадамільяс, КНІО, які разом з Ана Ортега-Моліна спільно провели більшу частину експериментальної роботи. Це дослідження також продемонструвало відсутність побічних ефектів препарату і те, що він не має незворотного впливу на метаболізм, що також є бажаним для його можливого подальшого використання в якості лікування у людей.

У тварин, які не страждають ожирінням та харчуються за стандартною дієтою, введення препарату не дало жодного ефекту, що є ще однією гарантією безпеки. "Це показує, що активність ферменту PI3K актуальна лише тоді, коли є надлишок поживних речовин, тобто дієта з високим вмістом калорій або жирів", додає Лопес-Гуадамільяс.

У співпраці з Національним інститутом охорони здоров’я США (NIH) вчені CNIO випробували сполуку CNIO-PI3Ki у мавп із ожирінням (макак). Для забезпечення вищої межі безпеки введена доза була дуже низькою. Незважаючи на це, щоденне лікування цих ожирілих тварин протягом 3 місяців зменшило загальну кількість жирової тканини на 7,5% і покращення симптомів діабету.

Побічні ефекти та безпека

Ожиріння є одним з найважливіших факторів ризику групи серйозних захворювань, що становлять метаболічний синдром. Було виявлено багато фармакологічних засобів, які спричиняють втрату ваги, але дуже часто з неприпустимими токсичними ефектами (частково тому, що вони діють на мозкові центри, які контролюють апетит). У цьому сенсі CNIO-PI3Ki видається винятковим, оскільки, принаймні на моделях тварин, такий ефект не був виявлений навіть після тривалого лікування (5 місяців у мишей, 3 місяці у мавп).

Нижче наведено низку функцій безпеки, продемонстрованих на мишах:

Вибірковий: CNIO-PI3Ki спричинює втрату ваги лише на мишах з надмірною поживністю, а не на мишах, які харчуються нормально збалансовано. Це вказує на те, що PI3K важливий для зберігання поживних речовин, коли надмірне споживання їжі, але не таке важливе, коли це нормально

Втрата ваги у мишей пов’язана виключно з валова втрата тканинотже, немає втрат в інших тканинах, таких як печінка, м’язи або кісткова маса.

Впливу на мозок немає: CNIO-PI3Ki не перетинає гематоенцефалічний бар’єр.

На гіпоталамус впливів немає: Гіпоталамус - це спеціалізована структура мозку, яка є винятковою, оскільки йому бракує гематоенцефалічний бар’єр (структура, відповідальна за регулювання проходження речовин з крові до центральної нервової системи) і контролює багато обмінні процеси, включаючи апетит і насичення. У мишей не виявлено впливу на основні нейропептиди, що виробляються гіпоталамусом, пов’язаних з апетитом та насиченням. Ці останні дослідження були проведені у співпраці з дослідницькою групою під керівництвом Мігеля Лопеса з Університету Сантьяго де Компостела.

Стрибок від тварин до людей складний, дорогий і повний невизначеностей

Це працює довгостроково: Ефекти CNIO-PI3Ki зберігаються протягом принаймні 5 місяців лікування у мишей, що свідчить про те, що механізми резистентності не розвиваються. Це дуже важливо, оскільки це загальна проблема інших сполук, які впливають на обмін речовин.

Оборотність: Ефекти CNIO-PI3Ki були оборотними, тобто коли лікування було перервано і дієта з високим вмістом жиру підтримувалась, миші знову набирали вагу. Це вказує на те, що CNIO-PI3Ki не вносить незворотних змін.

Майбутні клінічні випробування на людях

Наступним логічним кроком, як тільки буде продемонстровано сприятливий вплив CNIO-PI3Ki на мишей та мавп, що страждають ожирінням, є проведення клінічних випробувань на людях. «Перехід від тварин до людей складний, дорогий і повний невизначеностей. Багато перспективних методів лікування тварин згодом виявляються неефективними для людей, або з’являються токсичні ефекти, яких не спостерігалося у тварин. Але очевидно, незважаючи на невизначеність, ми маємо спробувати », - каже Мануель Серрано. «Клінічні випробування вимагають величезних інвестицій і проводяться з метою виведення препарату на ринок. Ми дуже оптимістичні щодо того, що незабаром зможемо домовитись про угоду з фармацевтичною міжнародною організацією, зацікавленою у проведенні клінічних випробувань із CNIO-PI3Ki для лікування ожиріння та метаболічного синдрому у людей ”, - зазначає Серрано.