Безпека Орлістату при лікуванні надмірної ваги та ожиріння
(Дослідження фармаконагляду)

Обґрунтування дослідження

Ожиріння є серйозною проблемою здоров'я, яка зачіпає> 300 мільйонів людей у ​​всьому світі, що становить 50% зростання всього за 7 років (1). У ситуаціях, коли індекс маси тіла (ІМТ) перевищує 25 кг/м2 (надмірна вага) або вище 30 кг/м2 (ожиріння) та за наявності супутніх захворювань фармакотерапія може бути доповненням до модифікації способу життя, щоб викликати тривалий -термінова втрата ваги (2, 3, 4).

Орлістат - оборотний інгібітор панкреатичної та шлункової ліпаз, який діє у просвіті кишечника та мінімально всмоктується. Отже, несприятливі наслідки майже повністю пов'язані з кишковим трактом. Отже, орлістат може бути пов’язаний з напіврідким стільцем, жирним стільцем, терміновістю калу та нетриманням калу. Попадання олії в стілець також може розчиняти жиророзчинні вітаміни, збільшуючи їх втрату під час спорожнення кишечника (5). Дослідження показали, що пов’язані з Орлістатом шлунково-кишкові явища, як правило, мають слабку та середню інтенсивність та обмежуються 1-2 епізодами на пацієнта. Крім того, ефекти частіше виникають у перші 12 тижнів лікування, більше половини - у перший місяць (6).

Постмаркетинговий нагляд є надзвичайно важливим, оскільки база даних про безпеку недавно ліцензованих ліків обмежена кількістю та характеристиками залучених пацієнтів.

Метою цього дослідження було оцінити безпеку Орлістату при лікуванні надмірної ваги та ожиріння.

Пацієнти та методи

Це дослідження фармаконагляду, в яке були включені 102 пацієнти, яким в якості критеріїв включення був ІМТ> 25 та вік від 12 до 75 років; та як критерій виключення: пацієнти з синдромом хронічної мальабсорбції, з підвищеною чутливістю до Орлістату, вагітні або жінки, що годують.

Базовий контроль проводився через місяць, два місяці та три місяці лікування. Пацієнтів оцінювали лікар-фахівець та дієтолог; прийом Орлістату в середній дозі 120 мг двічі на день протягом трьох місяців.

Методологія, що застосовується для збору та аналізу побічних явищ (АЕ), дозволила детально охарактеризувати профіль безпеки Орлістату. Побічні реакції збирали під час кожного візиту, задаючи пацієнтам такі запитання, як: «Чи відчували ви якісь проблеми чи мали симптоми з моменту останнього візиту? Були описані всі зміни щодо вихідних станів пацієнта, незалежно від того, чи вважався він дослідником як пов’язаний із лікуванням.

Виходячи з досвіду попередніх доклінічних та клінічних досліджень, зміни в структурі дефекації були очікуваним ефектом з урахуванням фармакологічної активності Орлістату. Для того, щоб гарантувати однаковість термінів, що використовуються дослідником для всіх побічних явищ, був використаний модифікований словник WHO/CIBA-GEIGY (Таблиця 1).

журнал
Усі терміни із зірочкою були записані як небажані явища. Терміни без зірочки можуть представляти собою різницю в нормальних моделях дефекації, тому їх вважають несприятливими явищами лише тоді, коли їх пацієнт описав як тривожні.

Так само була встановлена ​​суб'єктивна якісна класифікація інтенсивності відповідно до ступеня дискомфорту пацієнта для кожної побічної події: легкої, середньої та важкої.

Був використаний описовий статистичний аналіз усіх побічних явищ, що мали місце протягом досліджуваного періоду. Частота побічних явищ була розрахована за частотою, з відповідною оцінкою тенденції протягом усього лікування.

Всього було досліджено 102 пацієнти, середній вік яких становив 41,03 року (віковий діапазон: 13-72), з них 10 (9,8%) - чоловіки та 92 (91,2%) - жінки.

За один місяць лікування: у 13 пацієнтів не було побічних явищ (12,74%). У 61 пацієнта (59,80%) спостерігалося метеоризм із виділеннями з калу, з них 49 були легкими, 10 середньоважкими та 2 важкими. Невідкладність калу мала 50 пацієнтів (49,01%); з них 41 був легким, 7 середньої тяжкості та 2 важкими. Під час масляної евакуації брали участь 65 пацієнтів (63,72%), серед яких 45 - середньої інтенсивності, 20 - середньої тяжкості та жодного важкого. Про збільшення дефекації повідомили 62 пацієнти (60,78%), 38 з них були легкими, 21 середньою і 3 важкими. Нетримання калу виявило 29 пацієнтів (28,43%), з яких 25 були легкими, 4 середньою і жоден з важкими. Висип (шкірна реакція) на лікування був представлений лише одним пацієнтом (0,98%) і він був легким. У розділі інших побічних явищ повідомлялося про випадки запору (0,98%) середньої інтенсивності (графік 1).

Графік 1. Побічні явища для місяць лікування Орлістатом.


Через два місяці лікування: у 16 ​​пацієнтів не було побічних явищ (15,68%). У 46 пацієнтів (45,09%) спостерігалося метеоризм із виділеннями з калу, з яких 39 були легкими, 6 середньоважкими та 1 важким. Невідкладність калових мас була у 42 пацієнтів (41,17%); з них 37 були легкими, 4 середньоважкими та 1 важким. Під час масляної евакуації було проведено 57 пацієнтів (55,88%), серед яких 45 осіб легкої інтенсивності, 12 середньої тяжкості та жодного важкого. Збільшення дефекації повідомляли 50 пацієнтів (49,01%), 33 з них були легкими, 16 середньоважкими та 1 важким. Нетримання калу виявило 24 пацієнта (23,52%), з них 22 були легкими, 2 середньої тяжкості та жоден з важкими. Висипань для лікування не було. У розділі інших побічних явищ також не повідомлялося про симптоми (Графік 2).

Графік 2 Небажані події два місяці Лікування орлістатом.


Через три місяці лікування: у 25 пацієнтів не було побічних явищ (24,50%). У 30 пацієнтів (29,41%) спостерігалося метеоризм із виділеннями з калу, з яких 26 були легкими, 4 середньої тяжкості та жоден з важких. Невідкладність калу мала 29 пацієнтів (28,43%); з них 26 були легкими, 3 середньої тяжкості і жоден не був важким. Масляна евакуація дала 48 пацієнтам (47,05%), 40 з них були легкими, 8 середньоважкими та жодними важкими. Про збільшення дефекації повідомили 33 пацієнти (32,35%), 25 з них були легкими, 7 середньоважкими та 1 важким. Нетримання калу виявило 18 пацієнтів (17,64%), з яких 17 були легкими, 1 середньої тяжкості та жодного важкого. Висипань (шкірна реакція) на лікування не було. У розділі інших побічних явищ він не повідомляв про жоден випадок (графік 3)

З раніше описаних даних можна зробити висновок, що основні шлунково-кишкові побічні явища проявляються більшою мірою протягом першого місяця лікування Орлістатом у дозі 120 мг/добу, з тенденцією до зменшення частоти та інтенсивності на другий та третій місяць лікування. (Графік 4).

Графік3 Небажані події три місяці Лікування орлістатом

Графік 4 Тенденція шлунково-кишкових побічних явищ при застосуванні Орлістату щодо часу лікування.

Це дослідження показує, що основні побічні явища лікування Орлістатом у середній дозі 120 мг двічі на день мають шлунково-кишковий характер (метеоризм, екстреність калу, жирний стілець, посилене спорожнення кишечника та нетримання калу) та легкої інтенсивності. Ці результати пов'язані з результатами інших досліджень безпеки Орлістату.

У метааналізі фармакології лікування ожиріння було виявлено 29 досліджень Орлістату, які вказували на збільшення діареї (відносний ризик 3,40); метеоризм (RR = 3,10); розтягнення живота, біль у животі та диспепсія (RR = 1,8) у пацієнтів, які отримували Орлістат, порівняно з плацебо. П'ять досліджень повідомили про часті випадки діареї, ніж кількість зареєстрованих пацієнтів. Ці дані свідчать про те, що орлістат викликає значні клінічні побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (7).

В іншому дослідженні 35 304 пацієнтів, найбільш часто повідомлялося про події протягом першого місяця лікування: відсутність ефективності (639, 4,0% когорти), діарея (371, 2,3%) та втрата ваги (230, 1,4%). ). Клінічними побічними явищами були: діарея, втрата ваги, біль у животі, непереносимість, метеоризм, нудота та блювота, виділення з калу, нетримання калу (не продемонстровано), неуточнені побічні ефекти (не продемонстровано), нездужання (не продемонстровано) та вагініт/вульвіт (не показано). Під час лікування Орлістатом було 54 випадки вагініту/вульвіту (8).

У дослідженні XENDOS загальна частота побічних ефектів була однаковою у двох групах лікування (орлістат та плацебо), за винятком вищої частоти шлунково-кишкових ефектів. Більшість з них були легкої або помірної інтенсивності та з’явилися на першому етапі лікування. Протягом першого року лікування частка пацієнтів, які мали принаймні один шлунково-кишковий ефект при застосуванні Орлістату або плацебо, становила 91% проти 65% відповідно, тоді як відповідні значення протягом четвертого року становили 36% проти 23%. Протягом 4-річного періоду частка пацієнтів, принаймні з одним серйозним побічним ефектом, була однаковою в групах орлістату та плацебо (13% проти 15%). Частка серйозних шлунково-кишкових ефектів також була подібною у групах плацебо (n = 32; 2%) та орлістату (n = 32; 2%). Жодної смерті не приписували досліджуваному препарату (9).

1. Лікування орлістатом добре переносилось пацієнтами, включеними у дослідження.
2. Небажані явища здебільшого обмежуються шлунково-кишковою системою через механізм дії препарату.
3. Протягом трьох місяців лікування найпоширенішим шлунково-кишковим побічним явищем була масляна евакуація з подальшим збільшенням частоти евакуацій.
4. Тенденція до появи побічних ефектів помітно зменшується після третього місяця лікування Орлістатом.
5. Жоден пацієнт не відмовився від дослідження через несприятливі явища.