Служба дитячої ендокринології. Загальна лікарня La Mancha Centro. Алькасар із Сан-Хуана. Справжнє місто. Іспанія.
b Педіатрична служба. Загальна лікарня La Mancha Centro. Алькасар із Сан-Хуана. Справжнє місто. Іспанія.
c Педіатрична служба. Університетська лікарня Інфанта Олена. Вальдеморо. Мадрид. Іспанія.
d МІР-педіатрія. Госпітальний комплекс La Mancha Centro. Алькасар із Сан-Хуана. Справжнє місто. Іспанія.

педіатрії

Листування: М Марбан. Електронна адреса: [email protected]

Як цитувати цю статтю: Марбан Кальсон М, Гонсалес Джимено А, Гарсія Бермехо А, Бельмонте Пінтре З. Непоширений гормональний профіль щитовидної залози. Синдром резистентності до гормонів щитовидної залози. Преподобний педіатр Атен Примарія. 2019; 21: e1-e5.

Опубліковано в Інтернеті: 16.01.2019 - Кількість відвідувань: 11538

Ви можете бути впевнені, що функція щитовидної залози є нормальною, коли рівень тиреотропного гормону та вільних гормонів щитовидної залози тироксину та трийодтироніну в нормі. Гормональна картина з підвищеним вмістом вільного тироксину та трийодтироніну та не пригніченим тиреотропним гормоном є дуже рідкісною, його основною причиною є синдром резистентності до гормонів щитовидної залози, рідкісна сутність генетичної причини, яка може асоціювати симптоми гіпо- та гіпертиреозу та діагноз якої вимагає високого рівня індекс підозри. У дітей єдиним або основним проявом може бути розлад гіперактивності з дефіцитом уваги. Ми представляємо сім'ю, яка характеризується початковим діагнозом двох сестер-близнюків у віці 20 місяців.

ВСТУП

Стійкість до гормонів щитовидної залози (РГТ) - це група генетичних порушень, що призводять до зниження чутливості тканин до гормонів щитовидної залози. Класична і найпоширеніша форма обумовлена ​​змінами в ядерному рецепторі трийодтироніну (Т3). Інші менш часті фотографії відповідають змінам клітинного транспорту тироксину (Т4) і Т3 та перетворенню Т4 в Т3, опосередкованому дейодазами 1 .

У більшості випадків RHT обумовлений аутосомно-домінантними мутаціями гена ядерного рецептора Т3, а захворюваність 1/50 000 новонароджених оцінюється 1,2. Біохімічний профіль дуже характерний, оскільки високий рівень циркулюючих гормонів Т3 та вільного Т4 та тиротропіну (ТТГ) не пригнічується. Клінічна картина дуже варіативна, симптоми гіпо та гіпертиреозу співіснують у одного і того ж пацієнта, хоча багато з них залишаються еутиреоїдними 1-3 .

Клінічний випадок

Сестри-близнюки звернулись до дитячої ендокринологічної клініки через 20 місяців через зміну профілю щитовидної залози, виявлене в ході дослідження через низький приріст ваги. Вони проходили спостереження за недоношеними, близнюками та низькою вагою.

Серед особистих попередників обох є:

  • Близнюкова вагітність (біамніотична монохоріальна гестація) з високим кров'яним тиском, оброблена метилдопою. Доставка через 36 + 2 тижні сареєю для виявлення дистоції. Звичайний Апгар. Антропометрія новонароджених у нормальних процентилях в обох (P10-25).
  • Прийом у перші 12 днів життя через недоношеність, минущу тахіпное новонародженого, легку безсимптомну гіпокальціємію, жовтяницю через сукупність факторів та ризик алергії на білки коров'ячого молока (КМА).
  • Ендокринометаболічний скринінг та нормальний слух.
  • Годування бичачим гідролізатом білка перші 14 місяців життя через сімейний анамнез (сестра з ХМА).
  • Виразна мовна затримка в логопедичному лікуванні.
  • Функціональний систолічний шум, нормальна ехокардіограма.
  • Прийом через три місяці через епізод тахікардії, вивчення якого виключало органічність; профіль щитовидної залози на той час не проводився.
  • Крива ваги та висоти в нижчих процентилях.

У сім’ї не відомо жодної історії захворювань щитовидної залози. Обидва батьки молоді, мати з артеріальною гіпертензією та батько з псоріазом, не споріднені. У них є 12-річна сестра з алергією на білкові вакцини. Іншої цікавості не існує.

Дівчаток направляють у дитячу ендокринологічну клініку у віці 20 місяців через виявлення ненормального гормонального профілю щитовидної залози в рамках дослідження повільної кривої ваги, яке не виявило інших змін.

Високий рівень вільних гормонів щитовидної залози виділяється дещо підвищеним ТТГ як в організмі, так і з негативним аутоімунітетом. Початкові значення наведені в таблиці 1. Ці висновки підтверджуються в послідовних аналітичних контролях.

Таблиця 1. Вихідні аналітичні параметри випадків індексу
Параметри Довідкові значення 1-й близнюк 2-й близнюк
Вільний T3 (пг/мл) 2,57-4,43 5.58 5.02
Безкоштовний T4 (нг/дл) 0,93-1,78 2.24 2.03
ТТГ (мкМЕ/мл) 0,27-4,24 6.37 8.42
Ac. антимікрозома (МО/мл) 0-34 12.2 11.3
Ac. антитироглобулін (МО/мл) 10-115 12.6 13.2
TSI T3: трийодтиронін; Т4: тироксин; TBG: білок, що зв’язує тироксин; TSI: тиреоїд-стимулюючий імуноглобулін.

Враховуючи підозру на РГТ і як частину диференціальної діагностики, дослідження було проведено як за допомогою УЗД щитовидної залози, ехокардіограми, магнітного резонансу головного мозку та гіпофіза, потенціалу, викликаного кістковим віком та слуховим стовбуром, із нормальними результатами. Так само були виключені фактори, які можуть впливати на гормональні детермінації (зміни білків-транспортерів, наявність гетерофільних антитіл та ревматоїдного фактора).

Було проведено сімейне дослідження, яке показало однакові зміни у старшої сестри та батька з нормальним профілем щитовидної залози у матері (Таблиця 2).

T3: трийодтиронін; Т4: тироксин; TBG: білок, що зв’язує тироксин; TSI: тиреоїд-стимулюючий імуноглобулін.

Підтверджуючий діагноз був поставлений генетично-молекулярним дослідженням: секвенування екзонів 3-10 гена β рецептора гормону щитовидної залози, розташованого в хромосомі 3р24. Батько та три дочки мають мутацію в екзоні 10, що складається з c.1148G> A p.Arg383His; раніше описана мутація, пов'язана з патологією.

Еволюційно три сестри залишились еутиреоїдними і без зоба. Два близнюки, яким зараз вісім років, підтримують стійкий ріст навколо Р3, з достатньою швидкістю росту і без затримки дозрівання кісток. Обидва вони спричиняють затримки мови та проблеми з навчанням, особливо в галузі грамотності, тому їх вважають студентами з особливими освітніми потребами та потребують підтримки з боку терапевтичної педагогіки, слуху та мови. Крім того, вони проходять огляди в невропедіатричній клініці на предмет розладу гіперактивності з дефіцитом уваги та отримують лікування метилфенідатом. Іноді вони скаржаться на серцебиття, але нових епізодів тахікардії не спостерігалося, і послідовні кардіологічні обстеження виключають ознаки тахікардіоміопатії.

Старша сестра залишається безсимптомною і закінчила розвиток з остаточним розміром відповідно до її цільового розміру.

Батько був скерований до ендокринології дорослих, виявляє стриманий зоб та ознаки гіперфункції щитовидної залози з тахікардією та нервозністю, які покращились при застосуванні атенололу.

ОБГОВОРЕННЯ

Основна дія гормонів щитовидної залози здійснюється на рівні клітинного ядра, регулюючи транскрипцію численних генів, які беруть участь у багатьох фізіологічних процесах. Активним гормоном є Т3, а Т4 - прогормон. Т3 діє через три типи ядерних рецепторів: TRα1, TRβ1 і TRβ2. Рецептори Т3 не розподіляються однорідно в різних тканинах: таким чином β2 переважає в гіпофізі, β1 у печінці та α1 у мозку, кістках, м’язах та серці, що пояснює різні клінічні прояви цих пацієнтів 1 .

Є два гени, які кодують рецептори гормонів щитовидної залози, рецептори гормонів щитовидної залози α (THRα) і рецептори гормонів щитовидної залози β (THRβ), розташовані відповідно на хромосомах 17 і 3. Зміни рецепторів β1 і 2, вторинні внаслідок мутацій гена THRβ, відповідальні за більшість знімків RHT 1 .

Тиреоїдний гормональний профіль цих пацієнтів дуже характерний, із підвищеним вмістом вільних гормонів щитовидної залози та нормальним або дещо підвищеним ТТГ 1,2. Цей шаблон незвичний. Після виключення змін транспортного білка, наявності у сироватці крові фактора, що перешкоджає гормональному визначенню, або пухлини гіпофіза, що продукує ТТГ, найчастішою причиною є синдром резистентності до гормонів щитовидної залози (SRHT) 2-4. Його діагностика вимагає високого ступеня підозри. З клінічної точки зору існує велика неоднорідність навіть у межах однієї сім'ї.

Дефект на рівні гіпофіза призводить до того, що вісь функціонує з вищим порогом стимуляції, і тому для придушення ТТГ необхідні більш високі рівні тиреоїдних гормонів. В органах, де переважають α-рецептори, таких як серце, надлишок Т3 може призвести до стану гіпертиреозу, тоді як це компенсується в органах, де переважають β-рецептори, таких як печінка 1 .

Більшість пацієнтів будуть еутиреоїдними. Зоб є найбільш частим клінічним проявом, за яким слідує тахікардія 3,5 .

SRHT у дітей у 5-10% випадків часто асоціюється із затримкою мови, порушеннями навчання, затримкою навчання та навіть інтелектуальним дефіцитом. Так само 70% дітей проявляють гіперактивність із дефіцитом уваги, як це трапляється у наших пацієнтів 1 .

Діагноз грунтується на гормональному профілі пацієнтів, і необхідно виключити інші можливі причини, як уже зазначалося. Враховуючи, що наявність зоба може співіснувати з деякими ознаками гіпертиреозу, такими як тахікардія, нерідко його плутають з хворобою Грейвса, піддаючи пацієнтів агресивним та неефективним методам лікування, включаючи хірургічне втручання 1 .

Остаточний діагноз нам поставить генетичне дослідження 1-3. Послідовність гена THRβ дозволяє виявити відповідальну мутацію, беручи до уваги, що в 15% випадків ми не виявимо жодної мутації, тому негативне дослідження не виключає стійкості 1 .

Більшість пацієнтів не потребуватимуть лікування, оскільки вони залишаються в ситуації компенсованого еутиреозу, і ні в якому разі не слід намагатися нормалізувати гормональні показники. Зоб зазвичай помірний, але описані випадки великих зобів: у цих випадках слід уникати хірургічного втручання, і лікування високими дозами Т3 може бути корисним. У випадках тканинного гіпотиреозу, таких як затримка росту у дітей або гіперхолестеринемія у дорослих, може знадобитися лікування високими дозами Т4 для спроби нормалізації ТТГ. Тахікардію лікують β-адреноблокаторами. У випадках гіперметаболізму антитиреоїдні препарати протипоказані через їх побічні ефекти та через те, що вони викликають збільшення зоба без контролю симптомів. Ці випадки можуть реагувати на оцтові похідні Т3, 3,5,3'-трийод-тиреоцтову кислоту, тироміметикову кислоту з переважною дією на β-рецептори та більшою здатністю пригнічувати ТТГ. Аблятивної хірургії слід уникати будь-якою ціною 1,3,6 .

Ці фотографії зазвичай уникають скринінгу новонароджених, оскільки ТТГ, як правило, визначається виключно, і це, як правило, має нормальні значення.

Враховуючи, що тахікардія є другим за частотою симптомом, проведення діагностики профілю щитовидної залози у наших пацієнтів під час епізоду, який стався через три місяці, міг запропонувати діагноз.

Нарешті, слід підкреслити важливість діагностики у цих випадках. Це дозволить адекватно інтерпретувати лабораторні дослідження у членів сім'ї, а також уникнути непотрібного лікування з наступним ятрогенезом 3 .

КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ

Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів щодо підготовки та публікації цієї статті.

СКОРОЧЕННЯ

APLV: алергія на білки коров’ячого молока RHT: стійкість до гормонів щитовидної залози SRHT: синдром резистентності до гормонів щитовидної залози T3: трийодтиронін Т4: тироксин THRα: рецептор гормону щитовидної залози α THRβ: рецептор гормону щитовидної залози β ТТГ: тиреотропін.